原發性凍結肩病理機制及治療方案的研究進展

李林 汪方 李立 李鳴

作者單位：201600 上海市第一人民醫院創傷骨科

原發性粘連性肩關節囊炎，又稱凍結肩，發病率高，現將其概念變化、病理機制及治療方案等方面作一綜述。

一、概念變化

法國病理學家Duplay 和美國病理學家Putam 于19 世紀晚期首次描述，并稱其為盂肱關節炎即肩關節周圍炎［1］。凍結肩一詞最早于1934 年由Codman 提出，將其描述為一種以肌肉痙攣和盂肱關節僵硬為表現的臨床綜合征。l946 年，Neviaser［2］首次提出肩關節僵硬的本質是粘連性關節囊炎，現如今這個名稱被醫療工作者熟知并廣泛使用。但這個概念包括了由外傷等繼發性因素引起的肩關節僵硬，因此人們又將排除繼發性因素的關節僵硬叫做凍結肩。多年來人們提出了很多種肩關節僵硬的分類方式，其中最常見的分類方式是將肩關節僵硬分為原發性和繼發性兩類。

二、發病機制

人們至今尚未完全摘除凍結肩的發病原因這一神秘面紗。除病因不同外，原發性與繼發性凍結肩在組織病理和影像學方面無明顯差異，均表現為肩袖間隙的炎癥和纖維化［3］；MRI 顯示喙肱韌帶縮短和增厚，關節囊攣縮，容積減少［4］。目前醫學界關于凍結肩發病機制的觀點有很多，其中炎癥反應機制和纖維化機制被廣泛認可，還有神經炎癥機制和內分泌機制。

1. 炎癥反應機制：1896 年，Duplay 認為肩關節僵硬是由肩峰下滑囊炎所引起，而Codman 認為炎癥位于肩袖肌腱處［5］，1945 年，Neviaser［2］發現了位于肩關節囊滑膜的慢性炎癥，并提出肩關節囊的纖維化才是導致關節僵硬的原因［6］。Hand 等［3］2007 年發現大量炎癥細胞存在于肩關節組織當中，這從微觀上進一步解釋了炎癥反應機制。Fan 等［7］發現一些炎癥因子在凍結肩的發病過程過度表達, 這些因子包括白細胞介素（interleukins，ILs）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等。2013 年Lho 等［8］通過關節鏡對14 例原發性凍結肩患者和7 例肩關節不穩患者進行肩關節囊和肩峰下滑囊的活組織病理檢查，結果發現凍結肩患者關節囊及肩峰下滑囊中多種炎癥因子的表達均高于肩關節不穩患者。以上研究均提示凍結肩的發生與炎癥因子的高表達有關。

2. 纖維化機制：Hand 等［3］發現凍結肩患者的核磁共振圖像上存在關節囊增厚的現象；Bunker［9］對12 例保守治療無效的凍結肩患者進行手術治療，并對術中標本進行免疫組化檢查，結果提示肩關節周圍組織發生了纖維化、攣縮，并從中提取出膠原蛋白，卻未發現明顯的炎癥因子，故對炎癥反應機制提出質疑。目前認為纖維化相關因子主要包括轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和基質金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinase，MMPs），TGF-β 由人體內多種細胞分泌，并具有拮抗炎癥與促進細胞修復的重要作用。TGF-β 還可以促進上皮細胞轉化為成纖維細胞［10］。MMPs 能夠降解細胞基質中絕大多數的膠原纖維。李宏云等［11］通過對比實驗，發現凍結肩關節囊TGF-β 和MMPS 表達均明顯升高，其中MMP1、MMP3 和 MMP12 升高最為明顯，這幾種蛋白酶均是參與膠原降解及纖維化過程的重要蛋白酶。因此認為凍結肩患者最主要的病理改變為纖維化，攣縮的關節囊縮小了肱骨的活動空間，導致肩關節的活動度下降。

3. 神經源性炎癥機制：神經炎癥機制嘗試解釋凍結肩引起疼痛的原因。有研究表明凍結肩患者的疼痛可能與一些疼痛相關蛋白的高表達有關，例如降鈣素基因（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、P 物質（substance P，SP）、蛋白基因產物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）和生長相關蛋白43（growth associated protein 43，GAP43）［12］等。CGRP 是一種廣泛存在于哺乳動物神經系統中的神經肽，具有很強的血管擴張作用，能夠抑制SP 的降解，促進感覺神經末梢釋放SP。SP 是一種興奮性神經遞質，被認為和疼痛產生密切相關。由SP 和CGRP 介導的神經源性炎癥引起組織的血管擴張、血管通透性增強，造成局部充血，血漿蛋白外滲，組織水腫，可導致痛覺過敏。GAP43 是一種能夠促進神經生長的標記蛋白，可用于區分新生神經纖維和已存在的外周神經纖維。PGP 9.5 與神經纖維的數量成正相關關系，因此可以通過這些蛋白或因子的數量推測局部神經纖維的情況。因此促神經生長因子的表達增加以及新生神經纖維的數目增多［13］可以認為是導致凍結肩患者劇烈疼痛的原因。

4. 內分泌機制：糖尿病不僅是凍結肩的高危因素，并且嚴重減緩凍結肩患者的功能恢復，影響其預后。糖尿病患者晚期的神經、血管并發癥可能促進凍結肩的發生［14］。Choy等［15］發現凍結肩可能與性激素水平異常有關。

三、病程及診斷標準

《美國物理治療協會骨科分會和美國骨科和運動物理治療雜志》制定凍結肩臨床實踐指南則將粘連性肩關節囊炎（即凍結肩）分為4 個階段，1 期：一般持續3 個月。患者癥狀常表現為各個方向的活動末尾時出現劇烈疼痛，存在靜息痛，睡眠不佳。此時肩關節囊尚未出現粘連和攣縮，關節活動度很少受限或不受限。外旋范圍下降是此期的標志性改變。2期：即漸凍期，臨床癥狀逐漸加重，該期通常持續3～9 個月。此期通過病理檢測可以發現肩峰下滑囊存在炎癥。3 期：冰凍期，該期持續9～15 個月。此期顯著的病理改變為關節囊的纖維化，進而是關節發生攣縮，關節活動受限明顯加重。4 期：即解凍期，患者疼痛癥狀較前期減輕，開始好轉。但是嚴重的僵硬仍然會持續15～24 個月。起初，人們相信凍結肩最終都會逐漸恢復，時間為2 年左右。然而現在的研究發現部分患者無法恢復到完全正常，并且輕度的肩關節活動受限會長期存在，Shaffer 等［16］發現即使在7 年之后，仍有近一半的患者存在不同程度的功能受限。故凍結肩病程長且不經治療難以得到康復，醫務工作者應及時進行干預。

目前世界衛生組織尚未制定原發性凍結肩診斷及治療指南，臨床上主要根據患者病史及體征進行診斷，但本文認為作出凍結肩的診斷應具備下列基本條件：患側相對于健側存在肩部進行性的主動及被動活動范圍受限；沒有肩關節創傷或手術史；影像學上沒有明顯異常［17］。如有嚴重的疼痛以夜間尤甚導致患者睡眠困難、主動外旋受限則可以幫助進一步明確診斷，因此對懷疑是原發性凍結肩的患者進行詳細的病史詢問及體格檢查是十分必要的。除了了解癥狀輕重，還需詢問患者的外傷史、手術史等以了解有無繼發因素，同時需了解患者有無糖尿病等高危因素。體檢包括檢查肩部外觀，觀察疼痛與活動的關系等。凍結肩的診斷是排他性診斷，需排除骨折、脫位、骨關節炎等疾病。

實驗室檢查大多起到輔助鑒別的作用。凍結肩的影像學檢查大多無明顯的異常表現，檢查的目的主要是排除其他可能的診斷。超聲檢查既不會加重患者肩部病情，又因為價格相對廉價不會成為就診的負擔，故可用于首診以便醫師了解患者肩部情況。

四、治療方式

盡管尚無公認的臨床治療指南及標準的治療方案，但毫無疑問的是必須采取某種治療方式，無論是手術治療或非手術治療，來改善患者的疼痛及運動情況。

（一）非手術治療

1. 健康教育：對患者普及凍結肩的相關知識，包括發病率、發病機制、臨床表現、治療方案、預后等各個方面，這種方式可以增加患者對疾病的了解，消除內心的恐懼，提高對治療方案及治療醫師的信心與信任。同時需告知患者目前治療方案的局限性，使其明白仍有一定幾率，長期保留一定程度的功能受限，以免患者盲目樂觀，抱有過高的期望。

2. 藥物治療：臨床上使用多種非類固醇消炎藥來治療凍結肩，原理是抑制與疼痛產生相關的前列腺素，達到止痛作用。Dudkiewics 等［18］進行了長達近10 年的隨訪，發現口服藥物能夠有效緩解肩部疼痛，繼而促進活動恢復。也有研究表明口服藥物治療雖然可以改善關節活動度、緩解疼痛，但有效治療時間僅僅為6 周［19］。

3. 物理治療：對于病程少于3～6 個月或初次治療的凍結肩患者，臨床醫師常選擇物理治療作為初始治療的方法。物理治療的方法有很多，其中最常見的兩種療法是肢體被動活動和關節囊牽拉。Dierks 等［20］的研究發現：輕柔鍛煉組12 個月后達到無痛活動的比例為64%，24 個月后有89% 的患者Constant 評分大于80 分，而強化鍛煉組2 年后治愈率僅為63%，兩組結果差異具有統計學意義。雖然物理治療已被廣泛應用，但一直缺少高質量的實驗及文章來對療效進行驗證和支持，主要問題包括樣本量少、失訪率高、隨訪時間短等。

4. 激素注射：常見的用來治療凍結肩的激素注射方式有關節周圍注射即扳機點注射、神經阻滯、關節內注射和肩峰下注射，其中最常用的方法為關節內和肩峰下注射。然而激素注射治療并不是完全無害的，可能會出現骨質疏松、慢性化膿性關節炎等并發癥。關節腔內注射因為關節囊的存在所以有位置明確、范圍局限的優點，有文章［21］提出關節腔內注射比口服藥物起效更快。Carette 等［22］對93 例凍結肩患者進行前瞻性研究，發現6 周內物理治療聯合關節腔內注射的療效比單獨物理治療更好，而遠期療效相似。

5. 關節囊減張：也稱為減張性關節造影或斷帶術，由Payr 于1931 年首先報道，原理是通過向肩關節內注入液體來撕裂盂肱關節囊。Buchbinder 等［23］研究了關節囊減張的相關文獻，他認為關節囊減張可短期內緩解疼痛、改善活動度，但是否長期有效仍需進一步研究。

6. 關節松動術：其中應用較廣的是澳大利亞的“麥特蘭德”手法以及北歐的骨科徒手治療方法。治療師首先對患者肩關節進行放松，接著對肩胛胸壁復合體分別進行牽引、各向滑動、擺動及松動治療。舒洪波等［24］進行了臨床回顧性研究，結果提示關節松動術的治愈率較高，療效可靠。Vermeule 等［25］的實驗發現低級和高級松動術均可以緩解疼痛、改善關節活動度，早期高級松動技術組效果稍好，但差異無統計學意義，松動術與其他治療方式的長期療效亦未見明顯差異。Bulgen 等［26］的實驗將41 例患者隨機分為4 組，關節腔和肩峰下注射組、關節松動術組、冰療/ 本體感覺神經肌肉易化技術組和不進行治療（鐘擺運動）組，實驗結果發現關節松動術組最初的4 周中療效稍差于接受關節內和肩峰下注射的患者，但6 個月后與其他組的療效差異無統計學意義。

（二）手術治療

1. 麻醉下手法松解：麻醉下手法松解的治療原理是通過手法被動牽拉撕裂肩關節內韌帶和關節囊［27］。麻醉下手法松解的具體操作［1］：靜脈麻醉后，操作者握住患者上臂，按照前屈、外旋、外展、內旋的順序進行松解。松解的要點就是要盡量減小肱骨端的力臂且盡量增大施力面積。2000年，Dodenhoff 等［28］運用該方法治療凍結肩患者，發現治療效率高于傳統治療方式。Thomas 等［29］使用麻醉下手法松解聯合關節腔激素注射的方法治療凍結肩患者，結果發現這種方法的遠期療效優于單純采用麻醉下手法松解。然而，Kivimaki 等［30］的實驗發現麻醉下手法松解組與常規物理治療加運動組在疼痛緩解和功能恢復方面沒有明顯差別。

2. 關節鏡下關節囊松解：關節鏡下松解術對患者的損傷較小。Uppal 等［31］回顧了關節鏡下關節囊松解的相關文獻，發現關節鏡下關節囊松解術對于病程較長、保守治療無效的凍結肩患者是一個理想的選擇。目前松解的方式有選擇性松解法和非選擇性（360° 松解）松解法。Diwan 等［32］的研究發現非選擇性松解的患者關節受限情況改善的更加明顯。而Chen 等［33］的研究結果卻與之不同，他們認為雖然360° 松解的短期療效更好，但長期效果與前者沒有明顯差異。

3. 開放手術松解術：開放手術目前主要用于無法使用關節鏡的情況，如內固定存留的肩關節僵硬患者。但開放手術相比于關節鏡手術劣勢很大：關節囊后方很難完全松解，術后不良反應及并發癥更多，患者恢復時間更長。

五、總結與展望

凍結肩發病率較高，病程通常較長，凍結肩的發病機制尚需進一步研究；沒有統一的診斷標準，目前臨床上主要根據病史及體征進行診斷；治療方式的選擇尚無明確的指南且臨床醫師對每一種治療方案的療效尚未達成共識，現在治療方案的選擇主要依靠臨床醫生的經驗，激素注射、物理治療、關節松動術等保守治療方案更為患者所接受，應用較廣，頑固性凍結肩可以考慮手術治療，但應以經過正規的保守治療仍然沒有明顯改善為前提。相信隨著基礎科學和臨床研究的進步，會對凍結肩有更清晰的認識，治療理念也會更加合理、完善。