肝內膽汁淤積性肝病的中西醫治療研究進展

姚嘉明 劉彬彬

作者單位：310007 杭州市中醫院

膽汁淤積（cholestasis）是由于各種肝內或肝外原因導致膽汁形成、分泌和排泄出現障礙從而造成膽汁不能從膽管流入十二指腸進入血液的病理狀態。該病可無癥狀早期發病，僅出現血清ALP和GGT水平升高，可伴高膽紅素血癥，出現乏力、厭食油膩、皮膚瘙癢、尿色加深和黃疸等癥狀，重癥者可并發肝功能衰竭導致死亡。膽汁淤積性肝病指各種原因使肝臟病變導致膽汁淤積為主要表現的各類肝膽疾病，發病時膽汁淤積的出現也會進一步加重肝臟的損害［1］。根據病變部位可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積，以前者占多數。原發性膽汁性肝硬化（PBC）因可累及肝內和/或肝外膽管，一部分患者可同時出現肝內及肝外部分病變［2］。本文對該病中醫及西醫治療進展作一綜述。

1 發病機制

1.1 現代醫學認識 肝內膽汁淤積的病因較多，如原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、酒精性及非酒精性脂肪肝、急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、各種原因所致的肝硬化、妊娠期膽汁淤積癥（ICP）、新生兒膽汁淤積癥、全身感染、外科手術、全胃腸外營養（TPN）等。持續性肝內膽汁淤積可發展成肝纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭而危及生命。目前該病的發病機制尚未完全闡明，已發現的主要有肝細胞及膽管對膽汁酸的轉運功能障礙、氧化應激相關的細胞損傷、AQP8介導的毛細膽管水通透性減弱所導致的膽汁分泌及流動障礙、腸道菌群失調導致機體對有害代謝物的細胞保護機制失衡并出現免疫應答異常等［3］。在膽汁淤積過程中，膽汁酸、膽紅素等膽汁成分增加，激活膽汁酸代謝相關核受體，上調或下調相關靶基因，減少膽汁酸的合成和輸出，增強肝臟對膽汁淤積成分的解毒作用，但這種機體自身的代償作用是有一定限度的，并不能達到完全緩解。

1.2 中醫病因病機 肝內膽汁淤積屬祖國醫學 “黃疸”、“黑疸”、“血瘀”之列?！饵S帝內經》首次提出黃疸病的主癥“目黃”，并認為脾胃是其病位?！秱摗氛J為濕熱、寒濕、血瘀、火邪是黃疸病的病因，而濕邪是黃疸病的首要致病因素?！督饏T要略》提出“黃家所得，從濕得之”、“諸病黃家，但利其小便”，即在診治黃疸時需要重視利小便，確立 “祛濕清熱，通利二便”的基本法則。至現代，醫者普遍認為該病的病機主要是：濕熱痹阻脾胃氣機，中焦氣滯，氣血瘀阻，水濕內停，導致肝膽疏泄失常、膽汁外溢［4］。

2 肝內膽汁淤積性肝病的西醫治療

目前多數學者認為該病的治療最重要是找到誘發肝內膽汁淤積的基礎病因，從而進行病因治療［5］。如針對PSC等膽管免疫性損傷，可采用抑制免疫治療；重癥感染所致的肝內膽汁淤積應及時抗感染治療；因藥物性肝損傷所導致的肝內膽汁淤積應立即停用可疑藥物等。除病因治療外，目前臨床上針對肝內膽汁淤積藥物的療效仍有諸多不足。藥物治療的策略是保護肝細胞，防止膽汁中有害成分進一步損害肝細胞和膽管細胞；增強防御性運轉蛋白的表達及膽汁酸轉運功能，加強膽汁酸代謝、調節腸道菌群［6］。

2.1 熊去氧膽酸（UDCA） 其作用機制主要包括促進膽汁酸轉運、保護膽管細胞、抗膽汁酸細胞毒性、抗膽汁酸誘導的細胞凋亡，抗氧化應激等［7］。目前的指南推薦使用13～15mg/（kg·d）的UDCA作為PBC的一線治療藥物。臨床研究表明UDCA能改善該病患者的血清肝功能和肝臟組織學損傷，緩解癥狀，提高生存率，降低肝移植率［8］。盡管該藥現已被廣泛應用較長時間，安全性較好，但目前仍存在一些問題，比如如何影響免疫系統、如何細化規范適應證及給藥劑量等。雖然UDCA的耐受性較好，可以提高肝移植后的存活率，但約40%的患者對其無反應，且有進展的危險［9］。UDCA無應答者10年累積肝并發癥發生率＞30%［10］。

2.2 S-腺苷蛋氨酸（SAMe） 根據FDA發布的《妊娠藥物危害分級標準》，該藥屬于罕見的A類治療肝病的藥物，其可通過轉甲基、轉硫基和轉丙氨基作用，調節肝細胞膜的流動性，加速雌激素代謝產物的失活，增加谷胱甘肽的合成，起到解毒和保護肝細胞的作用，從而減輕膽汁淤積，恢復肝細胞功能［11］。臨床研究證實，應用SAMe后，妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）患者的瘙癢癥狀及血清肝功能中的轉氨酶、膽汁酸、直接膽紅素水平有明顯好轉［12］。

2.3 免疫抑制藥物 此類藥物主要包括糖皮質激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，其可應用于多種原因引起的肝內膽汁淤積，其機制主要是通過抑制機體的免疫功能，減輕細胞炎癥反應，促進膽汁分泌及排泄，從而減輕膽汁淤積的癥狀，改善肝功能［13］。但此類藥物存在明顯的藥物副作用，如影響肝腎功能和血液、免疫系統，臨床應用時必需充分權衡利弊。

2.4 膽汁酸代謝相關核受體 （1）FXR激動劑：可通過激活FXR及其下游的信號通路，改善膽汁酸代謝從而減輕膽汁淤積。奧貝膽酸（OCA）是一種能選擇性激活FXR的鵝去氧膽酸的半合成類似物。國外有臨床研究表明，與安慰劑比較，12個月的OCA治療可使血清堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素顯著改善，這種效果持續了2年［14］。（2）過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-α激動劑：PPAR-α能通過調節膽汁合成和轉運的基因表達從而維持膽固醇、脂質和膽汁酸的穩態。貝特類藥物是一種PPAR-α激動劑，對于UDCA應答不良的PBC患者，其能改善相關肝功能指標及肝組織學表現［15］。最近一項薈萃分析發現，當加用非諾貝特時，對單用UDCA不應答或不完全應答的患者中有69%達到完全應答［16］。（3）孕固烷X受體（PXR）和組成型雄固烷受體（CAR）激動劑：如利福平和苯巴比妥，其可以增強膽汁酸和膽紅素在肝臟中的解毒并增加其排泄，上述藥物早在上述受體發現前就已被用于治療難治性肝內膽汁淤積。（4）全反式維甲酸（ATRA）：其潛在靶點是維甲酸X受體（RXR），其是一種FXR的異質二聚體。ATRA是核受體FXR/RXR的一種允許激活劑，在體外和動物模型中已經證明ATRA可以降低肝臟炎癥、纖維化、膽管增生和膽汁酸池大小。有趣的是，最近在PSC患者中進行ATRA聯合中劑量UDCA的初步研究，結果顯示ALT和補體-4水平有所改善，但遺憾的是其對ALP的影響未達到統計學意義［17］。目前其他核受體相關藥物也在研究開發中。由于核受體調控靶基因的網絡非常復雜，故各類核受體間存在相互作用及影響，利用相關受體激動劑調節膽汁酸代謝的平衡將不可避免地伴隨著一系列的不良反應，這需要進一步研究。

2.5 norUDCA（24- norUDCA） 這是一種正在國外處于臨床研究的新型藥物。其較UDCA缺乏亞甲基，這種缺失使norUDCA可以通過一種稱為“膽肝分流”的過程被動地從膽管細胞中被吸收，這導致碳酸氫鹽的產生，給肝細胞和膽管細胞創造了一個親水性更強、毒性更小的環境［7］。最近一項針對159名PSC患者的II期臨床試驗表明，與安慰劑比較，接受治療的患者的ALP水平顯著降低，且具有良好的安全性［18］。這種生化反應與患者以前對UDCA的反應及其疾病階段無關。因此，其可能在膽汁淤積的治療中起重要作用。norUDCA可能與UDCA有協同作用，盡管這仍有待檢驗。

2.6 腸道益生菌 腸道菌群通過腸道肝臟免疫系統軸在調節先天免疫系統和適應性免疫系統中起重要作用。膽汁酸可以通過減少某些膽汁敏感細菌的數量和促進其他物種的增殖來調節腸道菌群，相反，腸道菌群可以影響膽汁酸庫和膽汁酸受體。這種膽汁酸代謝紊亂導致膽汁淤積的發生和發展，從而進一步改變腸道菌群，在這個交互循環中加劇膽汁淤積。有研究提示：有炎性腸?。↖BD）和無IBD的PSC患者的菌群是相似的，但PSC-IBD患者與無膽道疾病的UC患者和健康對照組相比多樣性降低。有研究［10］提示，益生菌可以使肝內膽汁淤積性肝炎患兒肝功能、腸道菌群、血清內毒素及其他血清指標優于對照組（P＜0.05）。因此，通過抗菌藥物、益生菌或糞便微生物體移植（FMT）調節腸道菌群可能提供新的治療選擇。

3 肝內膽汁淤積性肝病的中醫治療

3.1 單味中藥 大黃性寒味苦，歸脾、胃、大腸、肝及心包經，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經、利濕退黃功效?，F代研究表明，大黃具有保護肝細胞及退黃的作用［20］。有實驗研究［21］發現，大黃能減輕ANIT誘發的幼齡大鼠肝內膽汁淤積，其效果優于熊去氧膽酸和地塞米松。茵陳味苦、辛，性微寒，歸脾、胃、肝、膽經，主要功效為清熱利濕退黃，對肝內膽汁淤積有良好的療效。何柳瑜等［22］觀察常規治療同時加用茵陳煎劑口服治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效，聯合治療組血清TBA、AST、ALT水平及新生兒窒息、羊水糞染率均低于常規治療組，妊娠終止時間明顯延后，剖宮產率也明顯下降。趙春景等［23］認為赤芍具有明顯的保護肝細胞及減輕黃疸的作用，應用于慢性乙型病毒性肝炎重度黃疸患者常有良效，其機制可能與改善患者紅細胞通透性、增加紅細胞對低滲張力的抗性、減少膽紅素來源相關。近期有利用分子對接技術的一項研究［24］顯示：赤芍中的有效成分芍藥苷、芍藥內酯苷、丹皮酚與法尼酯衍生物X受體（FXR）蛋白間具有較小的自由能從而有較強的結合能力，推測赤芍治療膽汁淤積型肝炎的作用機制可能是其與FXR結合后進一步調節下游靶基因的表達相關。

3.2 中藥復方辨證論治 吳諳詔等［25］將其分為5型進行辨證論治：（1）肝膽濕熱型，治宜清熱利濕、疏肝理氣，方用茵陳蒿湯加味。（2）氣滯血瘀型，治宜理氣活血、通絡祛瘀，方用桃紅四物湯加減。（3）飲停心下型，治宜通陽瀉濁、祛水逐飲，方用苓桂術甘湯加味。（4）脾腎陽虛型，治宜溫補脾腎，方用茵陳術附湯加減。（5）濕邪彌散三焦型，治宜宣暢氣機、清利濕熱，方用三仁湯加味。李曉玲等［26］則將該病分為4型進行辨證論治：（1）肝膽濕熱型，治宜清熱祛濕，方用茵陳蒿湯。（2）熱毒熾盛型：治宜涼血解毒，方用《千金》犀角散加味。（3）肝郁脾虛型，治宜疏肝健脾，方用柴胡疏肝散。（4）瘀血阻絡型，治宜活血化瘀，方用活血化瘀方。計洋等［27］則認為該病治療當按疾病分期治療，早期以濕熱瘀毒為主要病因，治當以“理肝健脾，清熱利濕，佐以活血化瘀，疏肝利膽”為原則，方用茵陳蒿湯加減，晚期病體多見中陽不足，則選用茵陳五苓散治療。

3.3 中藥制劑 李文華等［28］使用茵梔黃注射液靜脈滴注治療急性黃疸型肝炎時取得良效，治療組相較于強力寧對照組血清膽紅素下降速度明顯更快，表明茵梔黃注射液具有清熱解毒、利濕退黃的作用。有實驗研究［29］發現，茵梔黃注射液干預ANIT誘導的肝內膽汁淤積大鼠后，相較于模型組，其肝臟病理損傷減輕，血清肝功能指標下降，肝組織氧化應激反應相對受抑制，FXR基因表達增強，膽汁淤積狀況得到改善。應佳微等［30］使用丹參川芎嗪注射液干預孕晚期肝內膽汁淤積癥孕婦，選用熊去氧膽酸、熊去氧膽酸+S腺苷蛋氨酸為對照組，觀察到丹參川芎嗪注射液能降低重度ICP孕婦肝功能TBA、ALT、AST指標，改善瘙癢癥狀。

3.4 針灸治療 現代研究表明，針灸部分穴位可使oddi’s括約肌松弛，加強膽總管收縮，減輕膽小管及微細膽管內膽汁的淤積，增強膽管擴張機能，因而起到疏肝利膽等功效。楊越等［31］進行一項針對急性淤膽型肝炎的臨床研究，治療組選擇陰陵泉、陽陵泉、日月穴進行針刺治療，對照組采用托尼奈酸片口服治療，結果發現治療組總有效率、愈顯率明顯高于對照組，其肝功能改善狀況亦優于對照組。

4 前景與展望

肝內膽汁淤積的發病機制復雜，涉及膽汁酸的攝取、分泌、排泄過程中各種調節蛋白，其上游調控通路至今仍未完全闡明，相互間可能形成網絡，同時涉及氧化應激、腸道微生態等，故現代醫學對于發病機制的研究可以更好地指導臨床治療及藥物開發。同時，正是由于發病機制的復雜，目前西醫尚無一種單一藥物能夠取得穩定的療效。同時，較多西藥存在一定的不良反應，故中醫藥療效對本病的治療有明顯的特色和部分優勢，其一般情況下不良反應少、價格較低，但也存在一些問題和不足之處：（1）中醫辨證用藥仍存在一定的主觀性，導致療效的客觀性與可比性差。（2）較多醫案文獻只停留在臨床療效的觀察上，缺乏藥物作用機制的研究。目前中醫藥日益受到重視，應用現代先進的科學技術和研究方法，對中藥有效成分及組方合理、安全有效的復方制劑的研究開發將對肝內膽汁淤積性肝病的治療提供有力的幫助。