丹蛭降糖膠囊聯合門冬胰島素30治療2型糖尿病腎臟疾病的效果

劉劍，方朝暉，李中南，陸瑞敏，邢宇婷

（安徽中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，合肥230031）

糖尿病腎臟疾病（DKD）是糖尿病慢性并發癥中最為嚴重的一種，其病理基礎主要是腎小球毛細血管間腎小球硬化癥，屬于糖尿病全身性微血管病變表現之一［1］，也是糖尿病患者死亡率最高的病因，后期因血液透析及藥物耗費大量的醫療資源，加重社會經濟負擔，影響患者的生活質量和生存質量，使得人們越來越早的關注早中期糖尿病腎病的干預治療。其早期臨床表現為微量蛋白尿，漸進性尿白蛋白增多腎功能損害，高血壓，水腫，晚期出現嚴重腎衰竭。近年由于糖尿病普查力度及人們健康意識的提高，糖尿病的患病率呈上升趨勢，而由于治療方法的改善，生存時間的增加，臨床出現腎臟及其他并發癥的發生率也增加。據統計，百分之六十的2型糖尿病患者伴有不同程度的腎臟功能減退［2］，DKD是其主要原因及臨床表現形式，這類人群一旦發展到持續性的蛋白尿，最終發展致終末期腎衰竭。因此積極有效治理糖尿病腎病，合理運用中西醫結合療法，控制和延緩糖尿病腎病的發生、發展有著非常重要的意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2018年5月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院確診為2型糖尿病的住院及門診患者。其中男性37例，女性23例；年齡（57.0±6.1）歲；糖尿病病程范圍0～30年，病程（11.7±3.3）年。60例按照隨機數字表法分為對照組（30例）和治療組（30組）。兩組患者的性別、年齡、病程、體質指數（BMI）比較，均差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。入組患者均簽署知情同意書，研究方案經安徽中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法對照組予以門冬胰島素30［丹麥諾和諾德（中國）制藥有限公司生產］降糖及基礎治療。治療組在以門冬胰島素30為主的降糖治療方案基礎上加用丹蛭降糖膠囊（安徽中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑），0.35克／粒，1日3次，1次5粒，療程3個月。

1.3 納入標準 ①符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準的2型糖尿病患者；①根據《糖尿病腎病防治專家共識》（2014年版）結合Mogensen分期，進行納入糖尿病腎病（Ⅲ—Ⅳ期）的患者，其中Ⅲ期：尿白蛋白肌酐比（UACR）在30～300 mg／g，微量白蛋白尿期；Ⅳ期：UACR＞300 mg／g，臨床（顯性）糖尿病腎病期，進展性顯性白蛋白尿，腎小球濾過率下降，可伴有水腫、高血壓。③年齡在25～80歲。④根據中醫辨病辯證，符合2016版《中醫藥臨床循證實踐指南》［3］中證屬消渴病之氣陰兩虛夾血瘀型的診斷標準。

1.4 排除標準 ①惡性腫瘤晚期；②嚴重感染；③嚴重心力衰竭及肝臟功能損害；④糖尿病酮癥酸中毒；⑤妊娠；⑥1型糖尿病；⑦根據病史及檢查證實有原發性急慢性腎小球腎炎，以及有高血壓腎病、紫癜性腎炎、系統性紅斑狼瘡性腎炎、乙型肝炎相關性腎炎、腫瘤相關性腎病等繼發性腎小球疾病。

1.5 觀察指標 觀察治療前后相關指標變化：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿白蛋白（ALB）、尿白蛋白肌酐比（UACR）、血肌酐（sCr）、腎小球濾過率（eGFR）、血清胱抑素 C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy），相關指標由我院同質實驗室檢測，根據身高、體質量計算BMI，根據MDRD公式計算eGFR。

1.6 統計學處理 采用SPSS17.0軟件包處理，正態分布計量資料以x±s表示，非正態分布的數據通過對數變換使其接近正態分布；兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，兩組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用χ2檢驗；雙變量相關分析采用Pearson χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前的基線水平 治療前兩組患者的空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c、sCr、eGFR及ALB比較差異無統計意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料及基線水平

2.2 兩組治療前后空腹、餐后2h血糖及HbA1c水平的比較 治療后，兩組空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1c較治療前比較，均有顯著改善（P＜0.05），但兩組治療后FPG、2hPG、HbA1c相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組Alb／U-Cr水平的比較 對照組eGFR、sCr、UACR治療后與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療組治療后eGFR升高和sCr下降程度與治療前比較，差異無統計學意義，而UACR下降程度差異有統計學意義（P＜0.05），并且較同期對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組血清Hcy、CysC的比較 兩組治療后血清Hcy、CysC較治療前有所顯著下降（P＜0.01，P＜0.05），且治療組治療后的Hcy、CysC下降程度優于對照組（P＜0.05）。見表4。

3 討論

DKD是指糖尿病微血管病變導致的腎小球硬化［4-5］，是糖尿病慢性并發癥中最為嚴重的一種。隨著糖尿病病程進展，多數糖尿病患者均伴有此并發癥。其早期臨床表現有微量蛋白尿，漸進性腎功能損害、水腫、高血壓，病理學上表現為腎小球超濾過、腎小球基底膜增厚、系膜基質增寬、最終導致腎小球纖維化、硬化［6-7］。DKD發病機制較為復雜，眾多生物活性物質參與了其發病過程，具有多途徑、多環節、相互作用的特點，其防治一直是臨床難點。祖國醫學治療消渴腎歷史悠久，中藥復方制劑具有辨證論治、整體調節，多途徑、多靶點、低毒副作用等諸多優勢［8］，充分發揮中醫藥治療DKD的優勢和特色，研究對靶器官損害的保護作用，積極探求中醫藥治療DKD的有效方法，對防止或延緩DN發展具有重要意義。

已有研究證實，血清CysC與外周動脈粥樣硬化相關［9-10］，而糖尿病腎病是糖尿病微血管并發癥之一，故據此推測，血清CysC與糖尿病腎病有著密不可分的聯系。CysC是一種帶正電荷的低分子量蛋白質，腎臟是唯一的清除器官，分子量小，可自由通過腎小球濾過膜，并在近曲小管幾乎全部被重吸收降解，腎小管不分泌，因此可做為評價腎小球濾過功能的良好指標［11］。血清CysC與糖尿病患者腎小動脈硬化程度相關。文獻報道：血清中CysC的濃度與腎小球濾過率呈明顯的負相關［12］，其血清濃度穩定（不受年齡、性別和炎癥等因素影響），是反映eGRF的理想內源性標志物，因此，是目前公認的可作為腎功能損傷的早期評價指標［13］，對早期糖尿病腎病具有診斷意義，亦可作為糖尿病腎病的療效評價指標之一。本結果提示：予以中藥丹蛭降糖膠囊后治療后CysC下降，療效優于對照組證實中藥能對抗CysC高表達，防止腎臟受損。另一個可作為2型糖尿病大血管病變的獨立危險因素因子——血漿Hcy，與不伴有糖尿病但具有相同濃度的Hcy相比，糖尿病患者血漿總Hcy每升高5μmol／L，未來5年的死亡率增加3倍，高Hcy血癥也能促進糖尿病微血管病變的發生與發展。研究顯示，糖尿病大血管病變和微血管的發病與Hcy的代謝異常導致的高Hcy血癥有關［14］。有人［15］提出 Hcy為糖尿病腎病的獨立危險因素，其機制有以下幾個方面：產生超氧化物及過氧化物，從而損傷血管內皮細胞，促進血小板聚集，釋放血管平滑肌增生因子，不僅累及全身大血管，對AS的形成起促進作用，還可損傷腎小球微血管內皮細胞以及引起結構類似于血管平滑肌的系膜細胞增生，改變腎小球電荷屏障、減低腎小球率過濾，機械屏障損以及囊內病變。本研究中的糖尿病腎病組的Hcy、CysC明顯升高，提示高水平的炎性因子Hcy、CysC參與并促進了DKD的發生及發展，其機制可能與氧化應激、內生損害導致血管慢性炎癥因素有關。

表2 兩組治療前后空腹、餐后2h血糖及HbA1 c水平的比較（x±s）

表3 兩組Alb／U-Cr水平的比較（x±s）

表4 兩組血清Hcy、CysC的比較（x±s）

本研究選用中藥復方制劑聯合門冬胰島素30對糖尿病腎病進行干預治療，其中胰島素類似物門冬胰島素30是一種預混胰島素，在速效的門冬胰島素基礎上加用了70%的精蛋白門冬胰島素，具有起效快，全面控制血糖，尤其更好地控制餐后血糖，提高HbA1c的達標率等優勢，適合已經出現糖尿病并發癥的患者。經中藥復方制劑丹蛭降糖膠囊聯合治療后，治療組比對照組的Hcy、CysC明顯降低，而根據以上研究證實Hcy、CysC可作為糖尿病腎病的危險因子，從而推斷丹蛭降糖膠囊對糖尿病腎病有一定的保護作用。中醫認為：DKD早期病機為氣陰兩虛、陰虛燥熱；日久陰損及陽，陰虛入絡，陽虛則寒凝入絡，致絡脈瘀阻，促使各種變證百出［16］；晚期氣血陰陽俱虛，五臟功能受損。現代中醫專家提出虛、瘀是DKD腎小球硬化的基本病機［17-18］，其中虛是導致DKD腎小球硬化的始動因素，瘀是構成DKD腎小球硬化的病理基礎，氣虛陰虛與血瘀在消渴病腎病的發病機制中占有重要地位［19］。氣陰兩虛津液不布，日久痰濁內生，痰濁與絡脈的基膜膠原蛋白結合形成痰膠原蛋白糖濁（蛋白質糖化物）。瘀血與這些痰膠原蛋白糖濁（膠原蛋白的這些糖化產物）結合形成絡脈癥瘕，致使基膜不斷增厚，造成管壁狹窄，繼則發生微血管病變。因此益氣養陰、活血化瘀法通過改善腎小球硬化治療DKD，其治療腎小球硬化的機制，根據前期研究結果主要體現在以下方面：益氣養陰法可調節內皮細胞的內分泌功能，抗氧化，調節基因表達，調節凝血與纖溶［20］；活血化瘀法能改善血液流變性和微循環、抑制血小板聚集、清除氧自由基，從而減輕血管慢性炎性反應，糾正腎臟的高灌注、高濾過，減輕腎小球硬化進展。

因此，擬定具有益氣養陰、活血化瘀功效的丹蛭降糖膠囊膠囊，其方中牡丹皮主要成分為丹皮酚、芍藥苷，兩者均能抑制血小板花生四烯酸產生血栓素A2，進而抑制血小板聚集；水蛭主要含水蛭素具有抗凝作用，兩藥共為君藥具有活血化瘀，改善血黏度，抑制血栓的形成，抗動脈粥樣硬化；太子參性平甘溫，具有補氣養陰生津之效，令氣旺血行、瘀去絡通；中醫認為腎為先天之本，內寓元陰與元陽，是人體生殖發育的根源，臟腑功能活動的原動力，方中菟絲子性甘、溫，具有滋補肝腎作用，甘辛微溫，稟氣中和，既可補陽，又可益陰，具有溫而不燥，補而不滯的特點；生地黃甘苦性寒滋陰清熱涼血，助丹皮水蛭活血功效，與澤瀉可佐制君臣藥物之溫熱，使補而不滯，補而不燥。全方諸藥相伍，益氣養陰活血化瘀，標本兼治。結合本研究結果綜合分析，在門冬胰島素30降糖治療的基礎上，加用益氣養陰活血功效的丹蛭降糖膠囊，降糖作用確切，減少 ALB，改善UACR水平，并且通過降低血清CysC、Hcy水平，減輕糖尿病患者血管慢性炎性反應，起到保護糖尿病腎臟病變的作用，體現了中西醫結合治療療效優勢，具有臨床應用價值。