氨甲環酸用于脊柱轉移性腫瘤手術安全性及有效性分析

胡仲翔，張繼學，孟祥暉，張志軍，王磊，段文

（安徽省腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤科，合肥230031）

由于脊柱外科手術創傷大，出血量多，腫瘤患者本身貧血嚴重，對椎體病灶的清除過程中會造成大量出血，使得患者術中術后需要進行輸血。因此為了維持術中患者的血流動力學穩定，需要輸入大量晶體，膠體以及血制品，然而輸入同種異體血將明顯增加患者術后感染，膿毒血癥的發生概率，并伴隨患者免疫功能的紊亂和血資源的浪費［1-2］。因此，越來越多的研究關注如何降低術中出血，通過術前使用促紅細胞生成素，術前椎體動脈栓塞，術中輸入自體血，應用止血藥物比如纖維蛋白粘合劑，抗纖維蛋白溶解劑，去氨加壓素，人重組因子Ⅶ等方法。氨甲環酸作為一種賴氨酸的衍生物，它能阻止纖維蛋白的溶解，達到穩定纖維蛋白結構，減少纖溶功能亢進的作用，從而最終減少失血量［3-4］。目前國內外已有大量實驗證實氨甲環酸在神經、心臟、骨科大手術、頜面部外科等手術中的應用可減少術中失血量和輸血量［5］。本組結合以往的資料推測氨甲環酸在脊柱腫瘤手術中同樣可能會產生相同的作用，進行了關于氨甲環酸作用于脊柱轉移腫瘤手術中的效果與安全性的相關研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取了2017年1月至2018年5月安徽省腫瘤醫院收治的脊柱轉移性腫瘤（包括胸椎，腰椎轉移癌）80例，其中男性43例，女性37例；年齡范圍32～87歲，年齡（65.8±10.3）歲。通過計算機按照隨機數字法分為氨甲環酸組和對照組，每組各40例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：患者年齡＞18歲；術前均經病理證實腫瘤骨轉移；術前患者均進行原發灶切除、放化療；患者術前血紅蛋白、血小板、凝血功能均在正常范圍內；所有患者均無口服抗凝藥物。排除標準：對氨甲環酸過敏者；既往有腦出血或者血栓相關疾病的患者，例如深靜脈血栓（DVT），肺栓塞（PE），腦血栓；嚴重肝腎功能不全。

1.3 手術方式及圍手術期處理 所有患者均采用全身麻醉，手術方式均給予脊柱后路單椎體病灶清除減壓椎體內固定術。所有手術均由同一高年資副主任醫師完成。圍手術處理：氨甲環酸組采用術前靜脈給予氨甲環酸10 mg／kg負荷量，然后給予2 mg·kg-1·h-1術中維持量，直到手術結束停止給藥。對照組給予相同劑量，相同方式，相同時間的0.9%氯化鈉注射溶液作為對照。所有患者均簽署知情同意書，研究方案經本院醫學倫理委員會批準。

1.4 觀察指標 術中總失血量：由專人進行評估，計算沖洗吸引瓶中增加液體量和術中使用紗布增加凈質量。血紅蛋白變化情況：術后第3天復查血常規，血紅蛋白值與術前差值為血紅蛋白變化。輸血患者比例：輸血患者占所在組全部患者人數的百分比為輸血患者比例。輸血指征：術后復查血紅蛋白＜70 g／L；血紅蛋白介于 70～100 g／L患者伴有頭暈，心慌，氣短，精神狀態差，等心肺不耐受由主任醫師判斷是否給予輸血。深靜脈血栓：術后第5天所有患者常規復查雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查明確是否有深靜脈血栓形成。術后引流量、住院時間、術后深靜脈血栓及肺栓塞發生率。

1.5 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據處理。連續變量例如年齡、體質量、實驗室相關檢查結果、住院時間等符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間均數比較采用t檢驗。男女比例、腫瘤類型、輸血患者比例、下肢深靜脈血栓和肺栓塞的發生率采用卡方檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

80例患者（每組40例）其中肺癌脊柱轉移31例，乳腺癌脊柱轉移37例，前列腺癌骨轉移7例，甲狀腺癌脊柱轉移瘤5例。兩組患者在年齡、性別、體質量、術前實驗室檢查、原發灶病理類型對比，差異無統計學意義（見表1）。

氨甲環酸組患者術中失血量明顯少于對照組，術前術后血紅蛋白差值也低于對照組，差異有統計學意義（表2）。術后情況：雖然氨甲環酸組輸血患者比例較對照組少，但差異無統計學意義。兩組患者術后引流量、凝血功能、住院時間比較，差異無統計學意義（表3）。兩組術后均未發生下肢深靜脈血栓及肺栓塞。

表1 兩組患者一般情況、術前實驗室檢查、腫瘤病理類型比較

表2 兩組患者術中失血量與血紅蛋白變化值比較（x±s）

表3 兩組患者術后情況及并發癥比較

3 討論

使用抗纖溶藥物可減少圍手術期出血已在不同的手術環境中得到證實［5-8］，但是圍手術期中使用抗纖維蛋白溶解劑的安全性曾被質疑［9］。同樣作為止血劑的氨甲環酸是否存在同樣的副作用，比如深靜脈血栓，肺栓塞，腎功能不全，以及腦缺血等，需要進一步觀察［10-12］。通常認為氨甲環酸的作用機制可能會導致血栓形成的風險，但是之前的一項大樣本實驗顯示氨甲環酸在應用于心血管疾病治療中并未增加血栓的相關風險［13］。目前，氨甲環酸已廣泛用于心臟外科手術之中，近年來有進一步研究在骨科大手術及創傷的患者中使用氨甲環酸，可以減少術中出血［14］。其中在骨科大手術如膝髖關節置換，脊柱側彎矯形手術中應用氨甲環酸已取得良好的效果，在不增加深靜脈血栓及肺栓塞的前提下可以減少患者術中失血量，術后引流量以及隱形失血量，術后血紅蛋白降低比例也明顯減少。然而，對于在腫瘤相關手術中的止血效果及安全性評價較少報道。Hooda等［15］對氨甲環酸用于切除顱內腦膜瘤手術中報道，氨甲環酸組的患者術中失血量顯著降低并且術中及術后患者較少接受輸血。Breau等［16］回顧性研究147名接受膀胱癌根治性手術中應用氨甲環酸情況顯示，術中及術后隨訪中氨甲環酸組患者的失血量和圍手術期并發癥發生率均較對照組差異有統計學意義。然而，在另一項研究，氨甲環酸作用于晚期卵巢癌手術的報道中，使用氨甲環酸組患者術中的失血量較對照組減少，但兩組差異無統計學意義，所以未有足夠的證據表明使用氨甲環酸可以降低晚期卵巢癌手術中出血［17］。通常，由于脊柱部位血液供應豐富，手術會導致大量失血，通常需要同種異體輸血。而脊柱腫瘤相關的手術又由于腫瘤滋養血管的大量生長使其脊柱部位血液供應更加豐富，在清除脊柱腫瘤病灶的同時會伴隨著更大量的出血［18］。本實驗中使用氨甲環酸顯著減低了脊柱轉移腫瘤手術中的出血量，與對照組相比較明顯減少術中出血（P＜0.05）。實驗組中輸血的患者也較對照組有減少的趨勢，雖然差異無統計學意義，但需要增加樣本量后再次進一步研究。在術前術后患者血紅蛋白變化情況中，氨甲環酸組血紅蛋白的降低率也明顯低于對照組（P＜0.05）。

至今為止對于臨床應用氨甲環酸的安全劑量尚無明確規定，有研究表明氨甲環酸有著相當寬的使用劑量，在國外研究中氨甲環酸給予術前的負荷量為2.5～100 mg／kg，維持量在 0.25～16 mg·kg-1·h-1。通常最常用的使用負荷劑量為10 mg／kg，維持劑量在心臟外科手術為10 mg·kg-1·h-1而非心血管手術中使用劑量為1 mg·kg-1·h-1。在骨科脊柱手術中不同劑量氨甲環酸對失血量影響的一項研究中顯示給予術前氨甲環酸負荷量10 mg／kg，維持量 2 mg·kg-1·h-1，能取得最佳止血效果［19］。本實驗采用了國內外推薦脊柱骨科手術中氨甲環酸的使用劑量，10 mg／kg負荷劑量，2 mg·kg-1·h-1的維持量作為實驗劑量，明顯降低了術中失血量。然而氨甲環酸的給藥方式仍有很大爭議，在許多研究中使用了單次給藥或間斷給藥方式。氨甲環酸在靜脈中半衰期為120 min［20］，如果沒有給予負荷劑量的氨甲環酸，血漿中氨甲環酸的藥物濃度在10 h到達峰值，此時才能最大程度發揮止血作用。因此本實驗我們采用在術前給予一次負荷劑量，這樣可以在術中最大程度的達到血漿中氨甲環酸的藥物濃度峰值，從而最大限度發揮藥物作用，而在術中持續給予氨甲環酸，使血漿中氨甲環酸濃度維持在高值，這種給藥方式明顯優于間斷給藥的方式。所以本采用單次給藥結合術中維持的方式相結合。并取得良好的效果。

在本實驗中仍然存在一定的局限性。輸血患者減少的比例差異無統計學意義。雖然氨甲環酸組的患者比對照組接受輸血的人數少，但是差異無統計學意義，這可能與樣本量較少有關。其次，術中失血量的評估，并未將手術衣、鋪巾上的失血算入，這可能導致誤差。而氨甲環酸藥物的使用劑量仍然是基于大部分脊柱外科推薦劑量使用，而具體氨甲環酸在腫瘤手術中的最佳劑量仍然需要大量的不同實驗去驗證。最后，兩組患者術后的引流量的比較差異無統計學意義，可能與術后未使用氨甲環酸，患者血液中氨甲環酸濃度下降，而未發揮藥物作用有關。

綜上所述，使用氨甲環酸可以顯著減少脊柱轉移腫瘤手術中的出血量。在氨甲環酸組中更少的患者術后需要輸血及圍手術期并未增加深靜脈血栓形成的風險。