阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者無創呼吸機治療進展

朱 悅 董佳慧 孫耕耘

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種與睡眠相關的呼吸障礙，其特征在于睡眠期間反復發作的上呼吸道部分或完全塌陷，引起間歇性缺氧，吸氣做功增加和睡眠中斷。OSAHS會引起一系列的并發癥，包括心腦血管疾病，內分泌疾病和認知功能障礙等[1-2]，因此更好地了解和有效治療OSAHS可顯著改善健康狀況。作為治療中重度OSAHS最有效的手段，無創呼吸機通過增加咽腔內的正壓對抗吸氣負壓，減少上氣道塌陷并增加有效的睡眠時間，可明顯改善患者的癥狀并降低心腦血管風險和死亡率。本文對該領域治療現狀及進展作簡要綜述，為臨床工作中無創呼吸機的選擇和使用提供參考。

一、常用無創通氣類型及特點

氣道正壓通氣(positive airway pressure, PAP)是OSAHS患者的主要治療方式，PAP根據功能不同分為：持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)、全自動正壓通氣(automatic positive airway pressure, APAP)、雙水平正壓通氣(Bi-level positive airway pressure, BiPAP)三種類型。其中最常見的通氣模式為CPAP，即在具有自主呼吸功能的患者中持續維持氣道正壓。APAP是呼吸機廠家對CPAP的技術改進，旨在檢測呼吸事件并根據患者的實際需要調整最低治療壓力，提高人機協調。其他無創正壓通氣模式有適應性伺服通氣(adaptive servo ventilation, ASV)和容量保障壓力支持通氣(volume assured pressure support, VAPS)等。

1981年Sullivan等[3]首次將CPAP用于治療OSAHS，目前其已成為治療OSAHS患者的主要療法[4]。CPAP通過鼻面罩將氣流送入氣道上部，在整個呼吸周期中提供持續的正壓氣流，維持上呼吸道通暢從而治療OSAHS。影響患者初次使用CPAP體驗的因素會影響后續治療的依從性。確定最佳CPAP壓力水平尤為重要，壓力水平過低會導致治療不足，而壓力過高會導致患者不能耐受和/或口腔干燥；通常需要在多導睡眠圖(polysomnogram, PSG)監測下進行人工壓力滴定。2008年美國睡眠呼吸學會(AASM)發表了關于OSAHS氣道正壓通氣人工滴定指南[5]，滴定過程耗時、昂貴，且要求每位患者至少進行兩次夜間PSG監測。Lai等[6]研究發現氣道mallampati2分級[7]、舌骨下頜骨頜下角距離(hyoid mandibular, HMD)與最佳CPAP壓力之間存在相關性，上呼吸道結構和疾病嚴重程度或有助于預測最佳壓力水平，減少CPAP滴定時間，降低治療成本。

APAP一般用于無并發癥的中重度OSAHS患者。其整合了PAP設備實時監測和響應上氣道流量或阻力變化的能力，按需提供合適的治療壓力，以保持氣道開放。一旦監測到上氣道流量或阻力改變，APAP使用專有算法自動調節壓力，直到流量或阻力被標準化。大多數設備的治療壓力范圍在4 cmH2O至20 cmH2O之間。陸冬曉等[8]對58例OSAHS患者進行自動調壓和人工調壓的比較研究，結果顯示自動調壓得出的壓力偏高，無法完全取代人工調壓。

1990年，BiPAP用于治療OSAHS的臨床價值被證實，與傳統的CPAP治療相比，其可以在較低水平的呼氣氣道壓力下消除阻塞性睡眠事件，減少與CPAP治療相關的不良反應并改善長期治療依從性。BiPAP使用吸氣相壓力(inspiratory positive airway pressure, IPAP)和呼氣相壓力(exhale positive airway pressure, EPAP)進行雙水平調節。對于因壓力不能耐受而依從性差的患者，可考慮使用BiPAP替代治療，而BiPAP也需要通過在睡眠實驗室人工滴定確定最佳的IPAP和EPAP值。

由于CPAP在中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea, CSA)患者中價值有限，ASV作為一種新型無創通氣模式被運用到臨床。ASV允許可變的吸氣支持，其內部傳感器可監測中樞性呼吸暫停事件，并按照患者在穩定狀態下的平均呼吸頻率和潮氣量進行呼吸干預以保持上氣道開放。臨床研究表明ASV可用于心力衰竭、陳施呼吸、OSAHS患者[9-10]。

二、無創通氣的相關研究進展

1. 影響CPAP療效的因素: 美國內科醫師協會(ACP)建議將CPAP作為OSAHS患者的初始治療(強烈建議等級;中等質量證據)[11]。規范的CPAP治療可改善患者夜間呼吸紊亂，減少白天嗜睡和提高生活質量，但仍有不少患者因不能耐受而中斷治療，即使在中重度OSAHS患者中也僅有46～83%的患者能長期堅持治療[12]。一項大型多中心隨機對照研究(RCT)SAVE試驗，發現CPAP不能降低中重度OSAHS患者發生心血管事件的風險，解釋該研究結論的偏倚因素是CPAP組相對較差的依從性[13]。

研究表明鼻腔解剖結構異常或疾病、面罩的選擇、壓力的滴定及使用時長等因素會影響CPAP的療效，醫務人員通過增強患者宣教、行為干預和遠程醫療監控可顯著提高患者的依從性[14]: ①鼻腔疾病是導致OSAHS患者早期CPAP治療中斷的重要因素，過敏性鼻炎、鼻竇炎、中重度鼻塞、鼻腔阻力(仰臥位)每秒≥0.35 Pa/cm3以及高鼻中隔偏曲評分是CPAP療效不佳的獨立預測因素，應在CPAP開始前進行充分治療[15];②面罩的選擇不當是患者CPAP療效不佳的另一重要原因。有研究比較鼻罩、鼻罩加下頰帶和口鼻面罩，三者間的貼合度，結果無顯著差異。鼻罩因其不易移位、漏氣少、噪音小，易被患者接受[16];③不合理的滴定方式影響了療效。在滴定過程中，當頻繁出現不穩定的非快速眼動(nonrapid eye movement, NREM)期睡眠時，應避免盲目增加CPAP壓力，即使將壓力提高到很高的狀態，也僅有極少數患者獲得最佳滴定水平[][17];④適當延長使用時間可以提高療效。許多中重度OSAHS患者經常規每晚4 h的CPAP使用閾值后，殘余AHI值仍較高，對這部分患者平均每晚CPAP使用延長至6 h以上時可顯著降低AHI值[18]。因此，睡眠治療師應根據OSAHS嚴重程度對CPAP閾值進行分層。

2. ASV及VAPS的相關研究

(1)ASV用于合并慢性心力衰竭的患者： ASV在睡眠呼吸障礙合并心力衰竭患者中的作用仍存在爭議。一項納入1 325例患者的SERVE-HF試驗探討了ASV對收縮期心力衰竭患者的影響，結果顯示接受ASV治療的有癥狀慢性心力衰竭患者死亡風險呈增加態勢。基于上述研究的安全警告，AASM隨后禁止在慢性心力衰竭(紐約心臟病學會心功能分級Ⅱ-Ⅳ)、左心室射血分數低于45%的CSA患者中使用ASV[19]。而另一項近乎同時開始入組患者的RCT研究(ADVENT-HF試驗)卻得出相反的結論，結果證實ASV模式在慢性充血性心力衰竭伴CSA患者中的有效性，可降低患者發病率和死亡率，并改善生活質量[20]。兩項RCT研究結論矛盾，經分析發現，與SERVE-HF試驗中使用的ASVmv設備不同，ADVENT-HF試驗使用了具有自動算法功能的ASVpf設備。此外在SERVE-HF試驗中，相對較高的IPAP和EPAP增加靜脈回流阻力，從而降低心輸出量，最終降低了療效。綜合上述，在合并慢性心力衰竭的CSA患者中，可推薦使用ASV。

(2)ASV和VAPS在CPAP療效不佳的OSAHS患者中的應用： 回顧性研究發現，在CPAP治療效果不佳的C型(NREM期睡眠呼吸暫停為主)OSAHS患者中，通過ASV通氣模式可實現AASM推薦的壓力滴定目標[21]，提示ASV模式在CPAP治療效果不佳的患者中的應用前景。在CPAP治療無效患有病態肥胖和嚴重的OSAHS患者中，實施VAPS可以成功避免患者氣管插管[22]。VAPS模式允許設置可變的壓力支持，可以自動調節以維持穩定的潮氣量。最新的設備還可以根據患者的呼吸頻率自動調節EPAP并且儲存備用呼吸頻率，因此在治療OSAHS伴有神經肌肉疾病的患者中具有一定優勢。

3. ABPR-PAP的應用： 自動雙水平壓力釋放氣道正壓通氣(ABPR-PAP)可以降低患者吸氣與呼氣壓力，在預先設定的壓力范圍內自動調節IPAP和EPAP以維持最佳支持水平，并進一步增強從吸氣到呼氣過渡期間的舒適度并減少呼氣做功，是一種很有前景的新型通氣模式，因其具有更舒適的人機協調，提高患者的睡眠質量，減少患者嗜睡狀況，可有效治療OSAHS患者[23]。

研究發現，在實際CPAP水平高于10 cmH2O的患者中，使用ABPR-PAP可明顯增加平均每晚使用時長[24-25]。一項RCT結果顯示，OSAHS患者隨機接受CPAP或ABPR-PAP規范治療3個月后，發現ABPR-PAP治療療效不劣于CPAP，且長期使用ABPR-PAP的初治患者比接受CPAP的患者依從性更高[26]。因此，ABPR-PAP被提議作為CPAP的替代方案，作為在耐受性或依從性較差患者中的挽救治療。

4. 合并重疊綜合征： 1985年由David Flenley首次提出將COPD與OSAHS并存的疾病稱為重疊綜合征(overlap syndrome, OS)。OS在40歲以上成年人群中發病率約為1%[27]。研究發現與單一的COPD或OSAHS相比，OS患者具有更嚴重的與睡眠相關的低氧血癥以及發生高血壓、呼吸衰竭、心腦血管意外等疾病的風險[28]。ATS/ERS指南強調，輕度COPD伴有肺動脈高壓患者需要做PSG監測。GOLD Ⅰ級或Ⅱ級的COPD患者，如果有OSAHS臨床癥狀，即使癥狀很輕也需要監測[29]。及時的發現OS，并給予藥物和CPAP治療對降低并發癥和死亡率極為重要。

研究證實，1～3周CPAP治療可增加患者最大用力吸氣量和6 min步行距離，改善FEV1、PaO2、PaCO2和肺動脈壓并減少住院次數[30]。有學者發現CPAP治療可降低OS患者血清CRP水平，表明CPAP是全身炎癥的有效治療手段[31]。Machado等[32]觀察發現在長期氧療(long-term oxygen therapy, LTOT)的OS患者中，CPAP+LTOT組5年生存率為71%，而單獨LTOT組僅有26%，CPAP治療降低了OS患者的死亡率。若患者在固定壓力下耐受性較差，CPAP滴定過程中仍出現反復夜間低氧時，可以考慮更換為BiPAP治療。BiPAP是重度OS的理想治療手段，治療降低死亡率同時改善生活質量。臨床醫生應重視篩查COPD患者罹患OSAHS，反之亦然。臨床上高度懷疑的患者應積極進行評估，并及時給予有效的治療方案。無創壓力支持是OS患者最佳的治療選擇，對于以OSAHS為主的患者，建議選擇標準的CPAP治療，但是當以COPD為主時BiPAP治療可能更合適[33]。

5. 遠程醫療監控： 在物聯網醫學的背景下，通過遠程醫療技術(telemedicine technology, TLC)為患者提供咨詢和建議，既能提高患者對CPAP的依從性和使用信心，也便于醫護人員和患者共同管理無創呼吸機的使用，是一種具有前景的方式。

最新的CPAP呼吸機可以向醫療機構實時發送患者夜間殘余AHI、施加的壓力變化、漏氣情況和每晚佩戴時長等信息。醫務人員通過遠程監測CPAP使用情況，及時發現潛在問題并采取適當的干預措施[34]。研究發現，采用TLC的患者堅持CPAP治療的比例更高。與對照組相比，TLC組患者在半年后CPAP使用時間增加了0.9 h/晚，在1年后增加了2.0 h/晚[35]。但另一項研究卻發現TLC組和對照組之間的CPAP依從性沒有顯著差異[36]，TLC的使用效果有待于更進一步的大規模RCT加以證實。利用移動設備進行數據采集，帶來了更為便捷的實時監測數據的上傳和處理方式。通過互聯網技術和遠程通訊技術將家庭、社區醫院和大型醫院睡眠呼吸中心緊密聯系起來，采用“院前篩查+院后管理”模式，形成有體系建設的整體，將成為今后呼吸睡眠診治發展的趨勢。

三、睡眠無創呼吸機新技術

隨著科技的進步，睡眠無創呼吸機的性能不斷完善，治療效能不斷增強。2003年，首臺采用ASV模式的變壓雙水平無創正壓呼吸機AutoSet CS2上市。該機可同時記錄9種治療參數。多項研究證明，ASV對睡眠呼吸紊亂有較好的療效，可用于治療與Cheyne-Stokes呼吸相關的OSAHS以及合并心力衰竭的呼吸睡眠紊亂，改善心功能預后[37]。2006年，Hoffman實驗室引入頸托式CPAP裝置Breathex治療睡眠呼吸暫停，減少了噪音、熱量和震動的產生，提高了治療的舒適度和依從性。隨著臨床應用的推廣和實踐經驗的積累，睡眠無創呼吸機的應用也逐漸進入了家庭無創機械通氣時代。

1. 智能壓力釋放技術

(1)Flex壓力釋放技術： 基于數字式自動追蹤算法，C-Flex壓力釋放技術可按照患者的呼氣氣流和設置的壓力水平，在呼氣開始時降低壓力，而在吸氣開始時回升到治療壓力。數字式自動追蹤算法靈敏度高，即使在鼻面罩存在漏氣的情況下，也能追蹤和探測吸氣和呼氣的啟動和切換，進而觸發提供壓力釋放，提高治療的舒適性。Bi-Flex雙水平壓力釋放技術在吸氣相和呼氣相進行壓力釋放，使得雙水平治療更接近患者自主呼吸。A-Flex壓力釋放技術在呼吸開始時提供基于流量的壓力釋放，輸出壓力與患者整個呼吸周期的壓力相匹配，使治療更為舒適。改進的減壓技術C-Flex+可減少呼氣開始時的壓力，同時也能像A-Flex一樣，柔化從吸氣到呼氣的壓力轉換，以提高CPAP固定壓力模式下呼吸機治療的舒適度。

上述壓力適應技術可根據治療壓力進行個體化調節，輔助患者逐漸適應睡眠無創呼吸機，提高依從性。借助無線數據傳輸，可實現數據管理、動態監測和故障自檢等多項功能，有利于患者自我管理系統的建立。

(2)呼氣末壓力釋放(end-expiratory pressure release, EPR)技術： EPR逐步降低患者呼氣時的壓力，提高了CPAP治療期間的舒適性，確保CPAP的滴定期、延遲升壓期和整晚治療的依從性。EPR由患者的呼氣觸發并在吸氣開始結束。呼吸機測定平均呼吸流量基線后，如若患者的呼吸流量下降75%的時間超過10 s，EPR停止；當呼吸事件結束，流量回升至正常范圍時，恢復EPR。在Easy-Breathe技術中，馬達更快的反應速度使呼吸機提供的壓力波更適應患者自然呼吸模式，使患者更舒適，治療效果更佳，避免因壓力波與患者自然呼吸不符造成的心肺負擔和過度通氣現象。

2. 智能容量保證壓力支持(intelligent Volume Assured Pressure Support, iVAPS)技術： 通過自動調整壓力支持，達到設定的容量目標[38]。利用目標記憶功能，iVAPS能評估每位患者的自主呼吸頻率，以此頻率作為iBR(智能后備頻率)的輸入值。配有iBR的iVAPS設置可根據患者的呼吸頻率變化進行自動調整，從而滿足必需的通氣目標。iVAPS提供舒適性和壓力支持的同步，同時保證目標通氣量，即使在不同的睡眠階段患者的呼吸需求發生變化時，也能維持適當的肺泡通氣量[39-40]。

隨著睡眠呼吸相關知識的普及，人們對OSAHS的認識水平不斷提高；與此相應的各類治療手段也逐漸為大家所熟知。對中重度OSAHS患者，規范應用無創呼吸機進行氣道正壓通氣已成為常規的治療方式。近年來，氣道正壓裝置設備的更新和技術的進步，在一定程度上提高了療效和患者的舒適度，也更進一步推廣了無創呼吸機的臨床應用。各種型號的無創呼吸機在算法、模式和設置等方面各有其特色，臨床醫生唯有充分了解各種設備的工作原理，才能為特定的患者選擇最合適的無創呼吸機，并設置恰當的模式和參數。規范化睡眠呼吸中心的建設，將有利于推動我國睡眠呼吸事業的發展，有助于OSAHS患者接受到最優的同質化治療。