睪丸生殖細胞腫瘤診治中需注意的問題

張忠云 孫忠全

復旦大學附屬華東醫院泌尿外科（上海 200040）

睪丸腫瘤較少見，僅占男性腫瘤的1%～1.5%，但在15～34歲年輕男性中發病率列所有腫瘤之首。睪丸腫瘤的發病率在不同地區有明顯差異，發病率最高在北歐，挪威的發病率達12.2/10萬，而亞洲和非洲多國發病率小于0.7/10萬[1]；我國的年發病率約為1/10萬。20世紀以來，在全球范圍內，睪丸腫瘤發病率有逐漸增加的趨勢，比如美國黑人的發病率從1973年（至1977年）的0.8/10萬上升至2003年（至2007年）的1.1/10萬[1]。

上世紀90年代以來，睪丸腫瘤的生存率發生了很大變化。各階段睪丸腫瘤總的5年生存率可達96.6%，說明大部分睪丸腫瘤可以治愈。睪丸腫瘤是少數幾種即使有遠處轉移也可治愈的腫瘤之一。

我國睪丸腫瘤發病率相對較低，其治療，尤其是睪丸根治性切除術后的后續治療，各地經驗不一，不甚規范。各種《睪丸腫瘤診療指南》是我們治療的依據，但其規定的是診療原則，在實踐中有一些特別需要注意的方面，指南中并未特別強調。本文依據我們自己的臨床經驗并結合文獻，對睪丸腫瘤診治中一些特別需要注意的問題進行評述。

1.關于瘤標：睪丸腫瘤的常用瘤標有甲胎蛋白（AFP）、絨毛膜促性腺激素（β-HCG）以及乳酸脫氫酶（LDH），對于腫瘤的診斷、分期、療效監測和預后判斷方面有很大價值。在國內臨床實踐中，AFP及β-HCG的檢測受到重視，開展較為普遍，而LHD應用狀況不夠理想。LDH普遍存在于不同組織的細胞內，故特異性不高，但與腫瘤體積相關，在80%的進展性睪丸腫瘤中升高。LDH的特異性較AFP、β-HCG差，但在分期及預后分期時意義較大，約5%的不良預后組患者單純因LDH高被歸入不良預后組[2]，故應常規監測。

2.純精原細胞瘤可能分泌HCG和LDH，但不會分泌AFP。如病理診斷是精原細胞瘤，但AFP高，提示存在未經確認的非精原細胞瘤，應診斷為混合性睪丸生殖細胞腫瘤（含精原細胞瘤和非精原細胞瘤成分）。應再次檢查睪丸病理，防止漏診，檢查腹膜后有無淋巴結轉移。其治療，應按非精原細胞瘤進行[3]。有人報道，在AFP升高（＞15 ng/mL）的22例純精原細胞瘤（睪丸標本僅找到精原細胞瘤）患者中，1例Ⅰ期，11例Ⅱ期，10例Ⅲ期，Ⅰ期患者行腹膜后淋巴結清掃術（RPLDN），另外21例患者化療后行RPLDN，67%的患者在腹膜后找到非精原細胞瘤組織，另外33%患者的病理為纖維組織，并未發現腹膜后病理為單純精原細胞瘤的病例。經隨訪，本組5年和10年無進展生存率分別為76%和61%，5年和10年疾病特異生存率分別為100%和88%[4]。

3.腹膜后淋巴結清掃術：這是睪丸腫瘤的重要治療手段，手術指征包括：（1）高危的Ⅰ期非精原細胞瘤（主要為病理T2-T4，血管淋巴管侵犯，胚胎癌比例＞40%）。（2）對于Ⅱa及Ⅱb期的非精原細胞瘤，睪丸切除術后瘤標不高的患者，首選RPLDN；對于睪丸切除術后瘤標升高的患者，首先考慮化療，之后再實施殘余腫瘤的切除，可能更為合適。（3）對于Ⅱc和Ⅲ期非精原細胞瘤，如化療后瘤標正常，但腹膜后淋巴結仍腫大，可考慮手術。（4）高分期的睪丸精原細胞瘤在治療后如腹膜后淋巴結仍＞3cm，應行PET-CT檢查，如陽性，應行腹膜后淋巴結清掃術[5]。

4.Ⅰ期非精原細胞瘤如腹膜后淋巴結清掃術病理陽性，實為Ⅱ期腫瘤。有研究將195例睪丸根治術后及腹膜后淋巴結清掃術后病理陽性患者隨機分為兩組，一組行術后輔助化療（以鉑類為基礎），另一組僅隨訪，中位隨訪期4年，復發率分別為6%和49%[6]。故盡管有爭議，目前仍推薦術后進行輔助化療，方案為2個周期的BEP（博萊霉素十足葉乙甙+順鉑）/EP（足葉乙甙十順鉑）方案。有報道，87例Ⅱ期患者在RPLND后使用2周期EP方案進行輔助化療，平均隨訪8年，86例（99%）患者無復發[7]。需要注意的是，RPLND時將腫瘤完全切除后，才可行2周期的輔助治療；如未將腫瘤完全切除，或術后瘤標仍高，仍應行3周期BEP或4周期EP方案化療。

5.Ⅱc/Ⅲ期精原細胞瘤或非精原細胞瘤患者，均需行預后分期，如為預后良好組，可行3周期BEP或4周期EP方案，如為中等預后或不良預后組，應行4周期BEP方案。在上世紀八十年代有臨床研究比較了4周期BEP方案對4周期PVB（順鉑+長春花堿+博萊霉素）方案治療播散性睪丸腫79瘤，結果顯示4周期BEP方案更具優勢，故4周期BEP方案成為標準一線方案。之后出現了預后分期系統，將這些患者進一步分為預后良好組、預后中等組和預后不良組。進一步的隨機臨床研究提示，對于預后良好組患者，3周期BEP方案可取得4周期BEP方案相似的效果，且毒性、費用更低[8,9]；而4周期EP方案對于預后良好組患者也可取得良好效果[10]，故目前指南認為，3周期BEP方案或4周期EP方案都是預后良好組轉移性腫瘤的標準治療。

BEP方案和EP方案主要差別是博來霉素的使用，博來霉素屬堿性糖肽類抗癌抗生素，對多種腫瘤有效。有研究對比了預后良好的轉移性非精原細胞瘤患者使用3個周期的BEP方案和4個周期的EP方案的治療效果，發現4年無事件生存率分別為91%和86%，差異無統計學意義（P=0.135）；BEP方案生存率稍高，但差異也無統計學意義，其總生存率差異同樣無統計學意義[11]。

另一種評價博來霉素作用的方法是比較經3周期BEP方案或4周期EP方案治療后腹膜后淋巴結清掃術中腫瘤標本內活性腫瘤的比例，在一項入組預后良好的轉移性睪丸腫瘤患者的臨床研究中，179例患者接受3個周期的BEP方案，47例接受4個周期的EP方案化療，之后的RPLDN標本提示BEP組和EP組術后殘留有活力腫瘤組織的比例分別為7.8%和31.9%，差異有統計學意義（P＜0.01），提示EP組殘留腫瘤中有活力腫瘤較BEP組多，且經過傾向值分析平衡組間差異后，仍得出上述結論[12]。故一般認為3周期BEP方案略優于4周期EP方案。因此，對于年輕、肺功能好的患者首選BEP方案，同時應按照指南用足劑量。

6.對于中高危患者，4周期BEP方案作為首選。博來霉素是引起肺部不良反應（肺纖維化）最常見的化療藥物，常見癥狀有干咳、呼吸困難、發熱等，病情進展嚴重者可出現休息時呼吸困難、氣促、發紺等[13]。博來霉素的肺毒性和劑量相關，用藥100mg以下很少發生肺毒性反應；用藥300～400mg，肺功能失常的發生率約為10%，1%～2%患者死于肺纖維化； 用藥 500～550mg，病死率達3%～5%；用藥＞550mg，10%病人可發生致命性肺毒性。藥物說明書警示博來霉素用量不能超過400mg，而4周期BEP方案博來霉素劑量已達360mg，因此，BEP方案不能超過4周期。博來霉素的肺毒性除了和劑量相關外，還與以下因素相關：（1）年齡超過50歲者更易發生肺毒性；（2）曾接受過肺部放療；（3）既往有慢性支氣管肺炎、肺氣腫等肺病史；（4）與其他可致肺毒性的藥物聯合應用[14]。對于有上述危險因素者，應特別注意其肺毒性，必要時，可用VIP（依托泊苷+異環磷酰胺+順鉑）方案替代。

7.轉移性睪丸腫瘤的化療，特別是一線化療其目標是治愈疾病，目前推薦的一線方案和治療周期是來自目前所能得到的最高循證醫學證據，雖然這些證據是來自國外的研究，但是在獲得國內高級別的循證醫學證據之前，在一般情況下，對國內患者治療也應該遵循指南（這是在這些證據基礎上制定的）的推薦。因為化療藥物劑量的減少會明顯影響治療的效果，而睪丸腫瘤主要是中青年患者，耐受化療的能力相對較好。

8.BEP方案有較嚴重的骨髓抑制，年齡大或有骨轉移患者發生嚴重骨髓抑制的概率增高，因此，第一個周期化療時順鉑和依托泊苷可減量至70%～80%，以觀察患者耐受性。我們臨床工作中1例有骨轉移患者和1例年齡近60歲患者，行第1周期BEP方案化療后即出現4級骨髓抑制，經反復輸注血小板及應用粒細胞集落刺激因子方才恢復。

9.約25%的轉移性腫瘤用一線的鉑類為基礎的化療無法治愈[15]。一旦一線治療方案失敗，患者應進行挽救性治療。挽救性治療包括常規劑量化療和大劑量化療+造血干細胞移植。前者包括VIP方案，TIP（紫杉醇、異環磷酰氨、順鉑）方案，VeIP（長春堿、異環磷酰氨、順鉑）方案等。大劑量化療+造血干細胞移植方案目前可作為一線或二線挽救性治療方案，但不推薦為一線化療方案替代BEP方案。即使是挽救性化療，目前也沒有隨機對照研究證明大劑量化療優于常規劑量化療。目前正在進行的TIGER研究，比較4周期常規劑量TIP方案和序貫大劑量化療（TI-CE方案，即2周期紫杉醇和異環磷酰胺，后續3周期卡鉑及依托泊苷）之間的優劣[16]。

10.殘余腫瘤切除：化療后殘留的精原細胞瘤是否需要切除取決于影像學表現及瘤標水平，PET-CT對于判斷是否殘留惡性腫瘤有重大意義：有Meta分析對FDG PET-CT（氟代脫氧葡萄糖PET-CT）及CT評價殘余腫塊內是否存在活性腫瘤組織的準確性進行了對比，結果發現特異性分別為92%vs.59%，敏感性分別為72%vs.63%，陽性預測值分別為70%vs.28%，陰性預測值分別為93%vs.86%[17]，故歐洲及美國指南均推薦采用FDGPET-CT評價轉移性精原細胞瘤化療后殘余腫塊內是否存在有活性的腫瘤組織，如殘余腫塊內存在有活性的腫瘤組織，需行補救性化療，必要時可選擇手術切除或放療。如行手術切除，應在有經驗的中心進行，因腹膜后常出現粘連與纖維化。而非精原細胞瘤則并不推薦PET-CT，非精原細胞瘤的殘余腫塊超過1cm，即建議切除。

11.畸胎瘤的治療：在兒童，睪丸畸胎瘤多為良性過程；而在成人，即使是成熟型畸胎瘤，也可轉移，有惡性行為，應積極治療。臨床上，純畸胎瘤較少見，更多見的形式是畸胎瘤和其他成分共存在于睪丸非精原細胞瘤中[18]，是混合性生殖細胞腫瘤中常見的病理成分（其他包括胚胎癌、卵黃囊瘤等）。畸胎瘤對放、化療不敏感，手術是唯一的治療方法。睪丸切除標本中如含有畸胎瘤成分，則腹膜后病變含有畸胎瘤可能大。有報道睪丸標本含畸胎瘤成分者，82%的患者化療后腹膜后淋巴結清掃術標本中可見畸胎瘤成分；而睪丸標本不含畸胎瘤成分者，也有48%的患者腹膜后有畸胎瘤成分[19]。這提示，即使睪丸腫瘤中無畸胎瘤成分，腹膜后病變也可含畸胎瘤成分。故非精原細胞瘤患者有腹膜后淋巴結轉移而瘤標不高，或腹膜后淋巴結轉移的非精原細胞瘤患者經正規化療后腹膜后轉移灶無明顯減小，應懷疑存在畸胎瘤或畸胎瘤成分，建議手術切除。