雷珠單抗治療視網膜病變的作用分析

王倩晗

（青海省人民醫院 青海 西寧 810007）

血管內皮生長因子（VEGF）又被人們稱血管通透因子，其可促進血管內皮細胞分裂，增殖，從而改善血管通透性。血管內皮生長因子通過不同的基因表達剪接方法，獲得了不同長度的四條氨基酸多肽鏈，它們在細胞外分泌，并且通過以糖蛋白形式與受體結合而在生理和生物化學上受到調節。

血管通透因子，首先在豚鼠的癌性腹水中得到證實和發現。研究最多的是血管內皮生長因子，它是一種促進血管內皮細胞分裂的蛋白質，通過兩條差異多肽鏈連接而成，分子量為40～45kDa[1]。VEGF具有5種等位基因類型（VEGF A/B/C/D/E），每種等位基因—特異性組合與3種VEGF受體直接作用于血管內皮細胞以促進血管內皮細胞[3]。

VEGF通過特異性刺激血管內皮細胞增殖，參與在各種生理、病理性新血管形成中。VEGF的主要生理功能是：（1）增加血管通透性，促進血漿大分子如血漿蛋白和纖維蛋白原的外滲[4]。（2）腫瘤細胞增殖和轉移依賴于VEGF，血管內皮生長因子可增加血管內皮細胞分泌膠原酶和纖維蛋白，降低血管基底膜，促進腫瘤增殖和轉移，進入血液循環。（3）通過增強血管內皮細胞的有絲分裂促進血管形成[5]。（4）腫瘤組織中的血管是彎曲的并具有滲透性高，有利于腫瘤細胞獲得細胞生長的營養物質。（5）抑制機體的免疫功能和反應[6]。（6）誘導上皮細胞間隙的出現，刺激內皮細胞釋放蛋白水解酶，降解基質和釋放血管內皮生長因子[4]。（7）血管內皮生長因子等細胞因子可調節淋巴管內皮細胞和血管內皮細胞的生長，加速淋巴結轉移[6]。（8）血管內皮生長因子參與月經期的正常維持。在不同的發育階段，子宮內膜中血管內皮生長因子的表達與體內雌激素的分布密切相關。在胚胎發育中，VEGF參與血管形成在胚胎形成和植入中起關鍵作用。（9）在由糖尿病引起的眼部疾病中，糖尿病患者脈絡膜血管內皮細胞和視網膜色素周細胞和上皮細胞中的內皮生長因子水平高于正常人視網膜，并且該疾病通常表現為視網膜毛細血管增殖，黃體酮可加劇視網膜上皮細胞中血管內皮生長因子的分泌和積聚，加重眼病的程度。

VEGF通過兩種高親和力酪氨酸激酶作為受體，其中酪氨酸激酶KDR是VEGF的主要受體。VEGF通過調節細胞內蛋白質的酪氨酸磷酸化而與受體結合并調節細胞生長[7]，缺氧因子強烈誘導VEGF mRNA表達。

臨床上，通過人工調節血管內皮生長因子的表達，增強和抑制相關的生理和病理過程，實現了促進血管增殖的相關疾病。在抑制血管內皮生長因子中：（1）血管內皮生長因子受到酪氨酸激酶抑制劑的調控，酪氨酸激酶抑制劑可以減少VEGF mRNA的量，從而抑制血管內皮生長因子的基因表達，降低血管內皮生長因子的產生。（2）IgG-Flt嵌合蛋白抑制心血管形成。促進血管內皮生長因子：（1）通過血管內注射血管內皮生長因子蛋白或血管內皮生長因子重組質粒可以增加VEGF的含量，進一步促進側支血管的形成。（2）對于血管狹窄，內皮血管損傷和血管閉塞性疾病，可以在早期實現血管內皮生長因子基因在血管中的早期轉移。

1.雷珠單抗

雷珠單抗，是第二代人源化抗血管內皮生長因子通過重組小鼠單克隆抗體片段，由非結合的人源化片段和降低免疫原性和高親和力的抗原簇組成。雷珠單抗通過與所有活性VEGF-A結合抑制新血管形成，阻止其與VEGF R1和VEGF R2的結合，減少血管內皮細胞增殖并降低血管連接性[8]。

2.老年黃斑變性ARMD

年齡相關性黃斑變性的發病率隨年齡增長而增加，并且是老年人失明的重要原因。在我國，高齡人群黃斑變性的患病率超過10%[9]。年齡相關性黃斑變性患者脈絡膜新生血管的發生和增殖性糖尿病視網膜病變的發展與VEGF有關。目前，ARMD的病因尚不清楚，其與多種因素有關。

視網膜色素上皮和脈絡膜毛細血管等，隨著黃斑病患者的年齡，這些器官發生一些調整和變化，黃斑變性的主要特征是玻璃膜疣的出現[9]。

通過臨床上的表現觀察，目前研究者將老年黃斑變性可分為兩種類型：（1）干萎縮，黃斑區玻璃膜疣，色素沉著紊亂和地圖樣萎縮；（2）濕性滲出，脈絡膜新生血管膜長入視網膜色素上皮層或視網膜下的感覺層，引起滲出性血栓或瘢痕[10]。黃斑變性發生在45歲以上的人群中。基于對AMD發病機制的認識，血管內皮生長因子（VEGF）目前是基于對黃斑變性發病機制的認識，并且是其發生和發展的核心因素[11]。因此，抑制血管內皮生長因子活性是目前脈絡膜新生血管膜藥物治療的關鍵。

脈絡膜新生血管形成是滲出性脈絡膜視網膜病變，其發生在黃斑區域，并且伴隨視網膜下新血管形成的產生和出血的病變發生，嚴重影響患者的中心視力。脈絡膜新生血管通過穿過布魯赫膜，導致布魯赫膜增厚和破裂，這是脈絡膜新生血管形成的基礎[12]。大多數臨床研究表明，在治療黃斑變性時，在玻璃體腔內注射雷珠單抗可有效改善晚期視功能[8]。

3.增殖性糖尿病視網膜病變

在糖尿病視網膜病變的并發癥中，增生性糖尿病視網膜病變（PDR）是最嚴重的并發癥之一。視網膜新生血管、纖維化是增生性糖尿病視網膜病變的主要特征[13]，由于玻璃體內毛細血管血管增生，而發生破裂。在臨床上，主要表現為眼底出血，視網膜脫落，失明，是老齡化人群失明的主要原因之一。增生性糖尿病視網膜病變的發展主要涉及血管內皮生長因子，成纖維細胞生長因子，玻璃體抑制劑，表皮生長因子，和轉化生長因子p（GTF-p）的相關性腫瘤壞死因子（NTF）。

研究人員發現，血管內皮生長因子是直接參與增殖性糖尿病視網膜病變的最重要和關鍵因素。通過對糖尿病組和非糖尿病組之間的比較試驗研究，發現血管內皮生長因子的KDR顯著高于正常組。在病理分析中，糖尿病患者狀態下，由于缺氧和視網膜缺血，引發大量產生眼內血管內皮生長因子，與受體的結合進一步誘導血管內皮細胞增殖，導致形成在患者眼中的新血管形成。

在由視網膜缺血和增殖性糖尿病性視網膜病引起的新生血管增生中的病變中，血管內皮生長因子的主要起到一個連接作用，通過外界調節因子，利用抗血管內皮生長因子的藥物，來抑制血管內皮生長因子的產生，在增殖性糖尿病性視網膜病的治療效果更好[14]。

4.視網膜靜脈阻塞

視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種常見的眼底血管疾病。癥狀多表現為：靜脈曲張，視網膜血瘀，視網膜出血和水腫。按照梗阻部位，可將視網膜靜脈阻塞分為視網膜中央靜脈阻塞，視網膜半阻塞和視網膜靜脈分支阻塞[15]。

按照視網膜灌注情況，可將視網膜中央靜脈阻塞，分為灌注，非灌注和不確定三種類型；其中無灌注區通常＜10視盤直徑灌注型，≥10椎間盤直徑為非灌注型，視網膜出血受阻，灌注區大小不能準確確定為不確定。

視網膜分支靜脈阻塞根據灌注分為灌注型和非灌注型。灌注型是灌注區沒有明顯的毛細血管形成。在非灌注型視網膜分支靜脈阻塞的分類中，大的毛細血管出現在非灌注區中[16]。

在非缺血性病情中，由于視網膜毛細血管仍有血液灌注，患者的視力預防和治療效果更好[17]，缺血性梗阻程度較重，視網膜發生不灌注，黃斑容易水腫。新生血管性青光眼等視網膜靜脈阻塞是目前視網膜血管病變的主要原因，黃斑水腫是引起糖尿病視網膜病變和視網膜靜脈閉塞的主要原因[8]。

視網膜中央靜脈阻塞發病機制的相關因素包括糖尿病，高血壓和頸動脈血供不足；結節病，人類免疫缺陷病毒（HIV）；缺血性視神經病變，原發性開角型青光眼，視盤傾斜等眼部疾病；自身免疫性血管炎和其他炎癥；利尿劑，避孕藥等藥物；異常蛋白血癥，血液變化貧血，自身免疫性血管炎，白血病等；其他因素，如氣球后注射，脫水和懷孕[16]。

糖尿病，心血管疾病，高血壓，青光眼等疾病，都是引發視網膜分支靜脈阻塞潛在危險因素。視網膜靜脈閉塞后，血管內皮生長因子分泌增加，引起毛細血管滲漏，最終引發視網膜的水腫[18]。

研究發現，視網膜缺血是血管內皮生長因子基因的激活因子，血管內皮生長因子的過度釋放在許多視網膜血管疾病中起重要作用[8]。在臨床試驗中發現，抗血管內皮生長因子（VEGF）治療可以快速有效地改善視網膜靜脈阻塞眼的視力，減少黃斑水腫[16]。

玻璃體內注射雷珠單抗可有效緩解ME癥狀，改善患者視力[19]。由于其卓越的療效，Rayuzumab已成為國內外治療黃斑水腫的學者和臨床研究者的一個主要發展趨勢和研究熱點。研究者通過連續多年，多樣本的視網膜分支靜脈阻塞和視網膜分支靜脈阻塞病情治療，其結果表明，使用雷珠單抗治療視網膜分支靜脈阻塞非常好，通過在晚期使用藥物，可以保持良好的視力[8]。

5.總結

使用抗血管內皮生長因子-Raychemumab，已經在臨床試驗中發現它在治療年齡相關性黃斑變性中有效改善血管滲漏和水腫的視敏度。血管內皮生長因子在增殖性視網膜病變的治療中起著橋梁作用，具有良好的臨床效果。在早期，采用雷珠單抗來抑制血管內皮生長因子，在脈絡膜新生血管疾病患者中，視力治療后最好的。雷珠單抗應用與視網膜靜脈阻塞治療中，通過抗血管內皮生長因子，可保持患者良好的視力，但患者的視力情況，視注射藥物的次數而定。目前，雷珠單抗的臨床應用取得了很大進展和突破。