新生兒濕肺的診治進展

楊寧， 苗春月

新生兒濕肺(transient tachypnea of the newborn，TTN)在1966年被Avery首次報道，又稱新生兒暫時性呼吸困難，是足月和晚期早產兒的常見并發癥[1]，1/3～1/2的新生兒呼吸困難是TTN引起的，是引起新生兒呼吸困難最常見的原因[2]，為繼發于肺液吸收不充分或延遲吸收引起的呼吸系統疾病。其發生率占活產嬰兒的1%～2%，而在選擇性剖宮產術分娩的嬰兒中，發病率占1%～30%[3]。TTN的臨床表現是非特異性的，表現為生后出現呼吸急促、呼吸困難、肋間隙凹陷、鼻扇、呼氣性呻吟等，與呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入綜合征、肺炎、窒息、膿毒癥等不易區分，因此經常漏診。TTN為自限性疾病，多在48～72 h內緩解，但重癥TTN近年來也不少見。本文就TTN的發病機制及診治做一綜述。

1 正常肺液的產生與排出

胎兒時期肺內充滿20～30 mL/kg的含有高鉀、高氯，低碳酸氫鹽和低蛋白質的肺液，肺泡上皮細胞主動分泌Cl-進入肺泡，促進液體的分泌，進而調節肺的生長，而Na+的吸收相對較低。肺泡液經支氣管氣管路徑通過呼吸運動不斷進入羊水。妊娠晚期和出生時，由于血中兒茶酚胺及其他激素水平升高，胎兒肺從液體分泌轉為液體再吸收，這種模式的改變是通過增加肺泡上皮細胞Na+通道的表達，以及從非選擇性陽離子通道到高選擇性Na+通道的轉變來實現的。在出生時，隨著肺泡上皮細胞表面上的阿米洛利敏感的Na+通道(ENaC)的開放，肺上皮細胞從主要促進Cl-分泌轉變為主要活化Na+再吸收，ENaC是由α-、β-、γ-亞基組成。出生后，胎兒肺迅速從一種凈液分泌狀態轉變為一種有少量肺泡液的狀態。雖然出生時氣道液體清除的確切機制尚不清楚，目前認為肺液的清除主要通過兩個機制實現，即Na+吸收泵和機械擠壓作用。其中ENaC活性的增加在肺液的清除中起主要作用。Na+通過在Ⅰ型上皮細胞(TⅠ)和Ⅱ型上皮細胞(TⅡ)上的ENaC和TⅠ上的環核苷酸門控例子通道吸收，然后通過基底外側的Na+-K+-ATP酶進入間質，由于離子的遷移，水在滲透梯度的作用下通過TI和TⅡ細胞中的水通道蛋白或擴散作用(主要通過TI細胞)被吸收，其中大部分間質肺液進入肺循環，不到20%通過肺部淋巴管清除。此外，在主動分娩時胎兒經過產道由于胸廓受壓也可使一部分肺液從咽喉和口鼻中擠出。一般出生后6 h左右肺內液體可清除完畢。然而也有研究表明胎兒肺液清除是在細胞泵水平而不是機械擠壓理論[4]。

2 TTN的發病機制

TTN的潛在機制被認為是胎兒肺液吸收延遲，胎肺液的清除一部分通過產道的擠壓，另一部分則由肺泡進入肺間質，再被吸收進入毛細血管、淋巴管而清除，在此過程中ENaC起了很大的作用，然而確切的發病機制尚不清楚[5]。近期的一些研究表明，肺泡上皮細胞中某些離子通道功能障礙導致的肺上皮鈉轉運缺陷可能是TTN的發病機制[6]。出生時，腎上腺素、氧氣、糖皮質激素和甲狀腺激素相互作用，增強肺泡上皮的Na+轉運能力，增加ENaC的基因表達。胎兒肺不能從液體分泌轉為液體吸收和ENaC表達不成熟可能在TTN的發展中起重要作用。缺氧通過誘導細胞膜Na+-K+-ATP酶降解降低活性Na+轉運[7]。糖皮質激素通過刺激肺內的ENaC亞單位的轉錄，增加可用通道的數量，增加現有通道的活性和增加肺對腎上腺素和甲狀腺激素的反應來誘導肺Na+的再吸[6]。在類固醇缺乏或缺氧條件下，肺泡細胞可能主要表達一種非選擇性的ENaC，它僅由α-亞基組成，在出生時不會運輸大量Na+和清除肺泡液體。地塞米松反過來可防止缺氧對肺泡再吸收的抑制作用，并在缺氧條件下可刺激Na+-轉運體的表達[8]。水通道蛋白促進了大部分肺液通過肺泡上皮細胞的運輸，水通道蛋白在出生時是高于成人的，且已被發現在NNT患兒吸出的痰液中是高表達的，可能是代償機制[9]。

3 TTN的高危因素

TTN的危險因素包括剖宮產分娩、早產兒、男性性別、哮喘家族史(尤其是母親)、巨大兒和孕產婦糖尿病等[10]。

3.1 選擇剖宮產 隨著全世界剖宮產率的上升，較新的研究持續揭示了在選擇性剖宮產分娩后嬰兒中患肺部疾病的風險高出選擇性經陰分娩的兩倍。發動宮縮前剖宮產的嬰兒呼吸系統發病率為35.5‰，而發動宮縮后剖宮產嬰兒呼吸系統疾病發生率為12.2‰，陰道分娩的發病率5.3‰[11]，自然分娩時胎兒胸腔受壓會導致肺內大量液體流失(25%～35%)。選擇性剖宮產患兒一方面未經產道擠壓，出生后胎肺液殘留較多，另一方面產力尚未發動，應激性激素如糖皮質激素、兒茶酚胺類激素的分泌較少，其調節轉運胎肺液的作用減少，從而選擇性剖宮產患兒胎肺液吸收延緩，發生新生兒濕肺增多。雖然“陰道擠壓”在胸部通過產道的過程中被認為是主要的外力，然而在分娩時子宮收縮施加胎兒體位變化也會導致胸部壓迫[12]。因此，選擇性剖宮產出生的嬰兒可能會有過多肺液的風險。分娩過程中大量的胎兒腎上腺素的釋放會刺激肺部上皮細胞停止分泌并開始吸收肺液。分娩會增加肺泡液的清除，即使在剖宮產分娩的嬰兒中。與發動宮縮前剖宮產的新生兒相比，TTN在發動宮縮后剖宮產的發生率較低[3]。然而，最近的研究表明，剖宮產前的宮縮可能不足以預防TTN，陰道分娩的機械效應，甚至是胎膜的破裂也可能是必需的[13]。即使是>37周的足月嬰兒，選擇性剖宮產分娩的嬰兒呼吸系統發病率也比預期的陰道分娩更普遍。因此，推薦將擇期剖宮產推遲至39周或更晚[14]。

3.2 早產兒 以往認為TTN主要發生在足月剖宮產兒，而近年研究顯示，早產兒TTN發病率高達10%，而足月兒為4.0%～5.7%，提示早產兒TTN發生率明顯高于足月兒[15]。研究顯示，孕周每增加1周，新生兒呼吸窘迫的發生率就降低2倍[11]，早產是TTN的主要危險因素[13]。晚期早產兒的呼吸并發癥是足月兒的4.4倍[16]。原因為早產兒氣道表達α-、β-、γ-亞基是低于足月兒的[17]，導致ENaC表達不足，ENaC的表達隨著胎兒的發育而增加，在胎兒足月時的表達達到高峰，近足月兒在出生時的表達較低，其肺泡上皮對Na+重吸收的能力也較低，從而降低了其清除肺液的能力。且孕后期，母親和胎兒的激素水平會發生變化，使胎兒準備進入新生兒期。胎兒足月及陰道分娩時內源性類固醇及兒茶酚胺含量增加，從而促進肺成熟。在早產，血中兒茶酚胺分泌不足，腎上腺素受體敏感性差，且因肺發育未成熟，肺表面活性物質缺乏，在TTN和肺水腫時會進一步使表面活性劑缺乏并增加需要外源性表面活性劑和輔助呼吸支持的可能性，使ENaC重吸收Na+減少，使肺液吸收減少，TTN的風險增加。

3.3 母親疾病

3.3.1 母親糖尿病 在糖尿病母親的嬰兒中，TTN的發生率增加2～3倍。這一機制可能與糖尿病胎兒肺內的液體間隙減少有關，而且剖宮產也是一個影響因素[10]。

3.3.2 母親哮喘 由于單核苷酸多態性的原因，β腎上腺素受體(β-AR)基因的表達或性質的改變可能會導致包括哮喘和TTN在內的幾種疾病發生[18]。孕產婦哮喘是TTN的獨立危險因素，TTN患兒也有哮喘或喘息的風險。對β腎上腺素低反應的遺傳傾向可能導致在新生兒時期TTN的發生和在兒童期哮喘的發生。患有哮喘的母親所生的嬰兒對TTN的發生有較高的風險。相反的，曾患過TTN的嬰兒有更高的學齡前診斷哮喘的風險。在男性嬰兒中，TTN和哮喘的相關性最強[19]。TTN可能是肺功能缺失的標志，反映了哮喘的遺傳易感性。哮喘是一種多因素疾病，與TTN的相關性尚待闡明。

3.3.3 母親維生素D缺乏 國外研究報道母體和新生兒維生素25-OH-D水平的降低與足月嬰兒TTN的發育有關。Konca等[20]報道NNT患兒有較低的維生素D水平，認為維生素D缺乏會降低ENaC的表達，并降低表面活性劑的合成。維生素D缺乏可能通過肺表面活性劑生成受損而導致肺泡化晚期肺結構和功能的改變[21]。

3.4 圍生期窒息 圍生期窒息也增加了TTN的發病率，國外研究表明新生兒1 min Apgar評分與TTN之間存在顯著關系，1 min Apgar評分低是新生兒濕肺獨立的危險因素[22]。低Apgar評分對遲發性肺液吸收的機制可能是與兒茶酚胺的調節功能受損、毛細血管滲漏致肺水腫以及與灌注壓力增加相關的心肌功能障礙有關[22]。

3.5 男性 國外研究顯示，濕肺患兒中男性胎兒較常見，其原因尚未清楚，考慮可能男性患兒體內睪丸激素等可抑制肺表面活性物質生成及肺成熟，降低肺應性，使呼吸系統疾病的發生率增高有關[23]。也有研究顯示男性胎兒與女性相比，肺功能降低，這也可能是男性胎兒易出現新生兒濕肺的原因[24]。

3.6 遺傳 不明原因TTN的家族聚集可能顯示出這種疾病的遺傳易感性[25]。在小鼠刪除編ENaC基因的α-亞單位可導致肺液清除受損，導致呼吸窘迫而死亡[26]。雖然在編碼α-亞基基因的外顯子12和13多態性不能被顯示為導致人類對TTN遺傳易感性的一個因素，但是α-亞基基因變易對TTN的易感性的影響不能被排除，而且需要用大樣本、明確定義的群體來研究候選基因。

由于胎兒肺液的吸收是一種兒茶酚胺依賴過程，編碼基因的β-AR已被證明傾向于TTN[18]。β1-AR和β2-AR多態性可改變兒茶酚胺活性從而在TTN的發生中起作用。最近的一項研究表明，β2-AR基因中，β1Gly49純合性和TACC單體型和TTN有顯著的相關性[18]。

3.7 其他 除了上述原因，孕婦在產程中使用大劑量麻醉鎮靜劑可影響肺泡擴張和肺血管的擴張，使肺毛細血管內的靜水壓持續處于高水平；臍帶延遲結扎或輸液過量，中心靜脈壓升高，妨礙胸導管引流；動脈導管未閉可使左向右分流增加，使肺毛細血管內靜水壓上升；低蛋白血癥，由于血管內膠體滲透壓下降，以上均影響肺液吸收清除，增加發生TTN的風險。此外，巨大兒、過期產兒等均是TTN發病的高危因素。

4 TTN的診斷

TTN的診斷主要依據病史、臨床表現及肺部影像學檢查。病史中具有上述高危因素，患兒生后6 h內表現為呼吸急促、呻吟、鼻翼扇動、發紺、吐沫等，對氧的補充有很好反應，極少需要輔助呼吸支持。胸部X線征象有雙肺斑片狀滲出影、肺泡及間質積液、肺淤血、肺氣腫及葉間、胸腔積液等[27]。

近年，超聲以其無輻射、無創傷、可床邊操作等優點用于肺部疾病診斷的研究逐漸增多。因為TTN的主要病理特征是肺組織中存在過多的液體，因此肺間質綜合征是TTN最常見和最重要的肺臟超聲表現[28]，此外，白肺或胸膜積液也可在嚴重的TTN患者中被發現。TTN的常見超聲圖像特征包括：(1)雙肺點，正常肺野與白肺肺野間形成明顯的分界點；(2)肺泡-間質綜合征；(3)胸腔積液；(4)胸膜線及A線可存在。超聲診斷TTN的敏感性和特異性分別為76.7%和100%[28]。

5 TTN的治療

TTN的治療主要是加強監護和對癥治療。治療策略有限制性液體、利尿劑、激素和呼吸支持等。

5.1 限制液體入量 TTN是由于胎兒肺液吸收延遲，新生兒出生后肺液積蓄過多，肺順應性下降，妨礙氣體交換而引起呼吸困難，故有學者提出限制液量攝入可改善濕肺臨床癥狀。Eghbalian等[29]對80例TTN患兒研究發現限制液體量與標準液體兩相比，可顯著減少對呼吸支持的需要以及在NICU住院的時間。

5.2 產前糖皮質激素 促進胎肺再吸收最有效的策略是外源性糖皮質激素。在37～38周的選擇性剖宮產前48 h進行一次產前類固醇治療可以降低這些嬰兒的TTN的發病率。盡管產前糖皮質激素誘導肺表面活性劑系統的成熟，但表面活性劑B基因在TTN的病因學中并無相關性。糖皮質激素可能是通過增加鈉通道的數量和功能，以及提高對兒茶酚胺和甲狀腺激素的反應能力來實現的。但有研究發現大于34周產前應用激素可增加新生兒低血糖的發生風險[30]，而且激素應用對新生兒遠期的不良反應需進一步研究。

5.3 利尿劑應用 利尿劑在許多治療中心已經被應用。對新生兒TTN實施利尿劑治療的基本原理是基于加速肺液吸收和尿量排出的延遲增加。速尿還可通過引起肺血管擴張來改善肺通氣灌注。然而，多項研究結果顯示口服和靜脈速尿對TTN需氧量持續時間并沒有顯著影響，雖然沒有副作用的報道，但口服和靜脈速尿均被證明不適用于急性呼吸障礙的新生兒，且對TTN的臨床進展沒有影響[31]。但在選擇剖宮產前靜脈給母親注射速尿是否可幫助清除胎兒肺液和縮短短暫性呼吸急促持續時間需要進一步研究。

5.4 腎上腺素受體激動劑 人類肺中超過90%的β-AR位于肺泡中。雖然β1-AR和β2-AR亞型共存，并均勻分布于肺泡壁，但β2-AR亞型占主導地位(70%)。在肺泡空腔的激活中，β2-AR通過上調ENaC和囊性纖維化跨膜傳導調節因子，以及基底細胞Na+-K+-ATP酶增加肺泡活性Na+轉運。受體的激活還可以通過減少細胞內間隙的形成，并通過肺泡Ⅱ型細胞調節表面活性劑的分泌來改善內皮屏障功能[32]。成人患者的實驗和臨床數據表明，β-腎上腺素能激動劑的吸入或靜脈應用可通過β2-AR加速從肺泡空間清除多余液體起作用，從而有可能用于治療肺水腫和急性肺損傷[32]。為了防止β激動劑的全身性副作用，氣溶膠β-AR已被用于TTN的治療。雖然吸入腎上腺素是無效的，但許多研究已正式吸入的沙丁胺醇對TTN的治療是有效的[33]。但也有科學證據表明β-受體激動劑在活化肺泡上皮鈉通道中發揮較小的作用[34]。

5.5 呼吸支持 TTN輕癥病例如出現發紺、呼吸急促，多可經吸氧緩解。如仍無緩解或呼吸困難加重，應及時給予無創通氣支持，如鼻塞持續正壓通氣、經鼻間歇正壓通氣。通過使用呼氣末正壓增加功能殘氣量，防止肺泡萎陷和不張，減輕肺間質水腫，減少呼吸做功，改善通氣/血流比值，可進行有效的氣體交換。近年來有研究表明經鼻高頻振蕩通氣能夠產生肺內機械撞擊波，有助于呼吸道黏液和分泌物的溶解和清除，更有利于TTN的治療，且減少用氧濃度[35]。個別病例可并發肺出血、急性呼吸窘迫綜合征、持續肺動脈高壓等嚴重并發癥，需有創呼吸機支持，甚至體外膜肺。

綜上所述，TTN是引起新生兒呼吸窘迫最常見的原因，因其臨床表現的非特異性，易于與其他常見呼吸系統疾病，如呼吸窘迫綜合征、氣胸、肺炎等混淆，而導致過度治療，或因其自限性的特點而延誤治療。因此，要重視TTN發病的高危因素，嚴格掌握剖宮產指征，早期識別重癥TTN，并給予積極的呼吸支持治療，是減少TTN發生并提高新生兒生存治療的關鍵。