不同劑量硫酸氯吡格雷對缺血性腦卒中的臨床效果研究

梁慧

（河南省焦作市第二人民醫院神經內科 焦作454150）

缺血性腦卒中（IS）為臨床常見腦血管疾病，多為中老年患者，病因主要為動脈粥樣硬化導致血栓形成，造成腦供血不足，導致腦損傷。IS患者常存在血液高凝狀態，改善血液流變學指標是治療IS的重要環節[1]。另有研究表明[2]，炎癥反應與動脈粥樣硬化形成密切相關，而脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是具有血管內特異性的炎癥標志物，其水平可反應粥樣硬化炎癥反應程度。目前，該病常以抗血小板藥物治療，硫酸氯吡格雷屬新型高效的抗血小板藥，與其他抗血小板藥物相比其療效更高、費用低、副作用相對較小，但臨床上圍繞高、低劑量的治療效果及出血事件發生情況仍存在爭議[3]。本研究以127例IS患者為研究對象，旨在探討不同劑量硫酸氯吡格雷治療IS的療效及對血液流變學和血清Lp-PLA2水平的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年3月～2018年3月收治的127例IS患者為研究對象，按隨機數字表法分為高劑量組63例和低劑量組64例。高劑量組男 37例，女 26例，年齡 50～77歲，平均（63.50±5.76）歲，病程 2～38 h，平均（19.35±2.36）h，其中合并高血壓17例，糖尿病21例，高血脂12例；低劑量組男31例，女 33例，年齡 53～79歲，平均（65.38±7.83）歲，病程 2～46 h，平均（19.41±2.83）h，其中合并高血壓21例，糖尿病15例，高血脂9例。兩組年齡、病程、合并癥等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準[4]；頭顱CT及MRI掃描發現梗死病灶；發病至治療時間＜24 h；半年內發病但未留下后遺癥者；患者及其家屬知曉參與本研究，并自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：伴短暫性腦缺血發作者；近期有活動性腦出血或出血傾向者；伴嚴重心、肝、腎等功能不全者；伴腫瘤、血液系統疾病或入院前接受過溶栓治療者；伴有凝血功能障礙者；伴有意識、精神、交流障礙或精神病史者；對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 所有患者根據合并疾病情況給予控制血壓、血糖、血脂、改善微循環、保護胃黏膜等常規治療，在此基礎上，高劑量組給予75 mg硫酸氯吡格雷（國藥準字H20056410）治療，低劑量組給予25 mg硫酸氯吡格雷（國藥準字H20000542）治療，兩組給藥均為1次/d，2片/次，睡前口服，兩組連續治療4周后評定療效。

1.4 觀察指標及療效評價標準 比較兩組治療前后NIHSS評分、臨床療效、治療前后血液流變學指標、治療前后血清Lp-PLA2水平、出血事件發生情況。（1）兩組腦神經功能缺損程度采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）進行評分[5]：該量表從意識水平、感覺、上肢運動等方面對患者進行評估，總分42分，分為輕度（≤4分）、中度（5～15分）及重度（＞15分）；療程結束后以NIHSS減分率為療效評定標準：減分率≥91%，病殘程度0級，為基本痊愈；減分率46%～90%，病殘程度為1～3級，為顯著進步；減分率18%～45%，為進步；減分率≤17%或增加，為無變化。總有效率=基本痊愈率+顯效率+進步率。（2）于治療前后，分別抽取患者空腹8 h后靜脈血5 ml置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min轉速下離心15 min，-80℃冰箱保存待測。采用血液流變學檢測儀檢測全血黏度、血細胞比容、紅細胞最大聚集指數；用全自動血凝儀檢測纖維蛋白原水平。采用酶聯免疫吸附ELISA法檢測血清LP-PLA2濃度，試劑盒購自美國ADL公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。記錄兩組患者出血事件發生情況。

1.5 統計學方法 用統計學軟件SPSS18.0進行數據的分析處理，符合正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，以（±s）表示，臨床療效及出血事件發生率比較采用χ2檢驗，設置95%的置信區間，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療前，高劑量組患者NIHSS評分（15.12±1.54）分與低劑量組患者NIHSS評分（14.86±1.22）分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組患者NIHSS評分（7.53±1.08）分，低劑量組患者NIHSS評分（9.37±1.30）分，均明顯低于治療前，且高劑量組評分明顯低于低劑量組評分（P＜0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較 高劑量組有效率（90.48%），明顯高于低劑量組有效率（75.00%），P＜0.05。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后血液流變學指標比較 治療前，兩組血細胞比容、全血黏度、纖維蛋白原、紅細胞最大聚集指數等血液流變學指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4周后，各項指標均較治療前明顯降低，且高劑量組明顯低于低劑量組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學指標比較（±s）

表2 兩組治療前后血液流變學指標比較（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與低劑量組比較，*P＜0.05。

紅細胞最大聚集指數高劑量組低劑量組組別 n 時間 血細胞比容（%）全血黏度（mPa·s）纖維蛋白原（g/L）63 64治療前治療后治療前治療后42.12±4.34 34.01±3.60#*43.14±4.26 38.08±3.41#8.91±1.77 6.13±1.04#*8.69±1.31 7.38±1.10#6.72±0.67 4.86±0.94#*6.58±0.73 5.79±0.87#8.01±0.24 6.25±0.30#*7.99±0.32 7.68±0.22#

2.4 兩組治療前后血清Lp-PLA2水平比較 治療前，高劑量組血清Lp-PLA2水平（246.11±20.63）ng/ml與低劑量組血清Lp-PLA2水平為（241.62±21.50）ng/ml比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組Lp-PLA2水平為（198.57±20.34）ng/ml，低劑量組Lp-PLA2水平為（206.64±20.83）ng/ml，兩組Lp-PLA2水平均明顯降低，且高劑量組明顯低于低劑量組，P＜0.05。

2.5 兩組出血事件發生情況比較 高劑量組出血事件發生率（11.11%）與低劑量組（6.35%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組出血事件發生率比較[例（%）]

3 討論

IS是腦卒中常見的臨床分型，該病發病率約為出血性腦卒中的3倍，呈逐年增高趨勢，致死率及致殘率較高。臨床研究表明[6]，IS的發病機制為腦動脈粥樣硬化，炎癥反應是導致動脈粥樣硬化的根本原因。Lp-PLA2作為一種炎性標志物，通過特異性的水解血管內膜下氧化低密度脂蛋白分子中的氧化磷脂，生成促炎產物溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，引起血管栓塞，引發卒中。因此，常認為Lp-PLA2的生物活性和水平與缺血性腦卒中密切相關。分泌入血的Lp-PLA2具有高度特異性及極低變異性，故測定其水平可精確定量反應粥樣硬化斑塊的炎癥反應過程。此外，Lp-PLA2介導的細胞因子還能降解纖維帽中的膠原纖維，增加粥樣斑塊的不穩定性，甚至促進斑塊破裂。臨床對該指標的檢測可對急性缺血性腦卒中起到積極的預測作用及有效評定卒中預后效果。本研究使用不同劑量的硫酸氯吡格雷作用于IS患者，結果顯示，所有患者的Lp-PLA2水平均得到了明顯改善，提示氯吡格雷能通過降低Lp-PLA2水平發揮強效抗炎作用，但高劑量組水平降低更加顯著，表明高劑量的硫酸氯吡格雷具有更強的抗炎作用，進而抑制動脈粥樣硬化進展。

有研究表明[7]，炎癥反應導致血管栓塞，患者局部腦組織缺血性壞死，引發顱內血流受阻，出現缺血缺氧、顱內壓紊亂等臨床綜合征，進而導致患者出現不同程度的神經功能缺損。氯吡格雷可疏通血管，促進缺血腦部血流供應改善，減輕患者神經功能損傷。本研究對患者治療前后進行神經功能NIHSS評分結果表明，使用硫酸氯吡格雷治療后，兩組NIHSS評分均明顯下降，且高劑量組評分明顯低于低劑量組有效率。結果顯示，高劑量組治療有效率為90.48%，明顯高于低劑量組的75.00%，兩組不良反應發生率比較，無顯著性差異，說明加大硫酸氯吡格雷劑量更能改善IS患者神經功能損傷，明顯提高療效，且具有安全性。

IS患者血管內皮受損，血小板聚集能力被激活，致使IS患者常處于血液高凝狀態，是缺血性卒中的獨立危險因素，臨床可經血液流變學指標反映血液的黏滯性及聚集性，從而判斷患者病情[8]。本研究中，給予IS患者氯吡格雷治療后血細胞比容、全血黏度、纖維蛋白原等血液流變學指標水平顯著下降，高劑量組指標水平明顯低于低劑量組，表明氯吡格雷通過選擇性結合血小板膜表面的ADP受體，拮抗纖維蛋白與血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而發揮抗血小板聚集作用，改善血流動力學，高劑量可進一步改善患者血流動力血情況，促進療效的提升。故高劑量的硫酸氯吡格雷從炎癥反應及血液流動學等各方面改善IS患者預后效果顯著高于低劑量，其高低劑量使用爭議在于出血事件的發生情況，國外有研究顯示[9]，低劑量的硫酸氯吡格雷可避免患者治療過程中發生出血。本研究結果顯示，高劑量組患者出血事件發生率與低劑量組相比無顯著性差異，在胃腸道耐受和出血安全性方面均較好，但不排除本研究樣本量較小及為單因素變量研究帶來的局限性，值得進一步研究。綜上所述，硫酸氯吡格雷通過抗血小板聚集作用治療缺血性腦卒中，高劑量治療效果較低劑量顯著，且具有較好的安全性，具有臨床應用價值。