11例晚發型甲基丙二酸血癥的臨床分析

裴曉蕊, 馬敬紅

甲基丙二酸血癥(methylmalonic aciduria，MMA)是常染色體隱性遺傳代謝病，常見于新生兒或嬰幼兒，青少年及成人少見，因其臨床表現及相關輔助檢查缺乏特異性，極易被誤診為病毒性腦炎、線粒體腦肌病、脊髓亞急性聯合變性等。本病如及時診治，預后較好。

本文擬對首都醫科大學宣武醫院2014年8月-2018年2月確診的11例晚發型MMA患者的臨床及相關檢查特點進行分析總結，以便對此病能夠深刻認識，提高臨床診斷水平，減少誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月-2018年2月在北京宣武醫院神經內科住院確診的11例MMA患者。除1例為既往確診病例外，其余所有患者均行血尿有機酸檢查，個別行基因檢測而確診。11例患者中，男8例，女3例，發病平均年齡18.3(14～28)歲，確診平均年齡20.3(14～29)歲。

1.2 方法 對入選的11例患者的臨床資料進行整理和回顧性分析，記錄患者的一般情況，包括年齡、性別、既往史、個人史，家族史，對臨床表現進行總結。除常規實驗室檢查外，大部分患者完善了腦脊液相關檢查。部分患者完善了肌電圖及腦電圖等神經電生理檢查，所有患者均行頭部MRI檢查，個別進一步行增強MRI及不同節段脊髓MRI等影像學檢查。

2 結 果

2.1 臨床特征 11例患者均以神經系統表現為主，表現為認知功能障礙9例，為最常見癥狀，以反應遲鈍及記憶力減退最為突出，其中2例伴有精神癥狀;伴有雙下肢無力及雙側錐體束損害的有8例;伴有言語障礙的有4例;伴有感覺障礙的有4例;伴有癲癇發作的有3例;2例表現有視力減退；1例表現有球麻痹；1例有高弓足；表現為卒中樣發作(腦梗死)的有1例；1例患者兄弟有精神異常2 y，未診治，余患者均無家族史。

2.2 實驗室檢查 腦梗死患者為既往已確診MMA病例，其余10例患者行血、尿有機酸篩查而確診,尿氣相色譜-質譜聯用分析(GC/MS)提示甲基丙二酸增高，血串聯質譜(MS/MS)示丙酰肉堿，丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高；10例血同型半胱氨酸測定值較正常明顯增高，平均83.3(70.3～111.9)μmol/L，1例正常8.8 μmol/L；1例抗胃壁細胞抗體異常：1∶640；1例基因檢測：MTHFR純合突變，MMACHC雜合突變；所有患者均行血常規、生化綜合、葉酸、維生素B12、血氨、血銅藍蛋白等測定，均未見異常；10例患者腦脊液檢查未見異常。

2.3 神經電生理檢查 4例患者行腦電圖檢查，3例異常，其中2例為輕度異常，1例中度異常，可見棘波、棘慢波癇樣放電；5例行肌電圖檢查，4例異常，均提示周圍神經受損，2例為四肢受累，2例為雙下肢受累。

2.4 影像學檢查 全部患者均接受了頭部MRI檢查，其中8例異常：4例表現為雙側白質片狀異常信號，2例單純表現為腦萎縮，1例表現為雙側額葉皮層下、雙側半卵圓中心異常信號，1例腦梗死者表現為右側基底節區及側腦室旁異常信號，且該患者全腦血管造影示右側大腦中動脈閉塞，左側椎動脈V4段以遠閉塞；6例患者行頸椎MRI檢查，2例異常，1例表現為頸2-6椎體水平髓內異常信號，后索為主，另1例表現為頸髓下段略變細及髓內可疑異常信號；5例行胸椎MRI檢查，1例異常，表現為胸1-12椎體水平脊髓內隱約可見片狀異常信號；3例行腰椎MRI檢查，均未見異常。

2.5 治療及預后 本組11例患者入院后均接受調整飲食及甲鈷胺1 mg日一次肌肉注射治療，個別應用左卡尼丁靜點、甜菜堿口服。經上述治療后7例患者出院時癥狀好轉，以智能及雙下肢運動改善為主，4例無變化。

3 討 論

遺傳性MMA是因甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)基因缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素(VitB12)代謝異常，導致大量甲基丙二酸等代謝物蓄積，進而導致以神經系統損害為主的多系統損害。

本組患者發病年齡為18.3(14～28)歲，均為晚發型，臨床以智能減退、錐體束損害、周圍神經損害、癲癇發作為主，個別有精神行為異常、視力障礙等，與相關報道一致[1]。晚發型患者一般早期生長發育正常，以后出現神經系統損害，也可伴有肝、腎、眼等其他系統受累表現。其中對神經系統損害亦是多系統的，以中樞神經系統受損為主。本組2例患者病前有上呼吸道感染史，2例首發癥狀伴有發熱，提示可能為誘發因素。錐體束損害以雙下肢受累為突出表現，可能與錐體束走行長及遠端對能量代謝敏感相關[1]。MMA導致神經系統損傷的機制較復雜[2]，包括線粒體功能障礙、神經元細胞死亡、氧化應激導致腦神經結構損傷，神經節苷脂的變化和突觸可塑性的改變導致腦神經發育損傷，最終導致腦功能障礙。其中線粒體功能障礙為重要機制：(1)MMA的代謝產物甲基丙二酸的堆積抑制了琥珀酸脫氫酶等關鍵酶的活性，導致葡萄糖氧化及酮體利用障礙，三羧酸循環受阻，氧化功能障礙，乳酸增加；(2)同時，抑制了氧化磷酸化途徑，導致ATP生成減少，自由基產生增多。

本組實驗室檢查突出表現為10例患者血同型半胱氨酸明顯增高。原因為該類MMA患者中，甲硫氨酸合成酶障礙，該酶催化同型半胱氨酸甲基化，進而生成甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸，其生成障礙導致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆積[3]。MCM基因缺陷的MMA分無活性的mut 0型和部分活性的mut 1型。鈷胺素代謝異常的MMA包括5個亞型：兩種為腺苷鈷胺素合成缺陷，包括線粒體鉆胺素還原酶(cb1A)及腺苷轉移酶(cb1B)缺乏；3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝障礙導致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷(cb1C、cb1D、cb1F)。mut 0、mut 1、cb1A、cb1B缺陷僅表現為MMA、cb1C、cb1D和cb1F缺陷表現為MMA和同型半胱氨酸血癥。國內多為cb1C[4]，本組1例患者基因檢測MTHFR純合突變，MMACHC雜合突變，為cb1C型。

本組1例患者此次以急性腦血管病癥狀起病，相關影像學亦支持急性腦梗死診斷。該患無其他腦血管病相關危險因素及病因，考慮可能與同型半胱氨酸增高相關，現已公認其為腦血管病危險因素。同型半胱氨酸升高一方面可產生氧自由基，損傷血管內皮細胞;另外可改變凝血因子，促使血小板的聚集性及粘附性增加，形成血栓[5,6]。甲基丙二酸的堆積亦可引起代謝性卒中[3,7]。

MMA可表現有腦電圖異常，尤其是伴有癲癇發作者。本組3例患者表現有癲癇發作，均為全面-強直陣攣發作，且均行腦電圖檢查，其中1例腦電圖見癲癇波，提示MMA因代謝異常導致皮層受累。本組4例肌電圖提示周圍神經損害，感覺、運動均可受累，以髓鞘受累為主，這與MMA為代謝性疾病可致周圍神經損傷有關。

神經影像檢查對MMA的診斷十分重要，不僅有診斷價值，亦能與其他疾病相鑒別。本組頭部MRI異常患者中5例表現為累及皮層下白質的病灶，為雙側片狀異常信號，表現為T2WI、Flair高信號，DWI等或稍高信號；1例為急性腦梗死改變。頭部MRI典型異常表現為雙側基底節區片狀T2WI高信號，王朝霞等[8]報道3例MMA患者中2例影像學表現白質片狀T2WI高信號，1例為雙側蒼白球T2WI高信號。伴高同型半胱氨酸血癥的MMA患者頭部MRI表現大腦白質T2WI高信號，可能是甲基基團的減少和異常脂肪酸代謝產物導致脫髓鞘和白質損害。不伴有同型半胱氨酸增高的MMA典型表現為雙側蒼白球T2WI高信號，可能與細胞色素C氧化酶和琥珀酸脫氧酶的活性降低導致能量需求較高的基底節易受累有關。MMA因甲基丙二酸和同型半胱氨酸增高可導致脊髓受累，本組患者中個別表現有感覺障礙及感覺平面，3例患者磁共振有脊髓病變，李勝德等[9]曾報道1例以視神經脊髓炎樣起病的MMA，吳家順等[10]報道1例以腦脊髓炎樣起病的MMA。本組1例患者頸髓MRI示頸2-6椎體水平髓內T2WI高信號，以后索受累為主，該患抗胃壁細胞抗體1∶640，表明除遺傳因素外，其他導致維生素B12缺乏的因素亦可導致繼發性MMA，如長期素食、慢性胃腸疾病、某些藥物等。

本組患者經調整飲食，限制蛋白質攝入，給予甲鈷胺1 mg/d肌注，同時予維生素B1肌注，個別予左卡尼丁靜點、甜菜堿口服及相關對癥治療，大部分患者出院時癥狀好轉。蛋白質的攝入主要是限制異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸進入代謝。腺苷鈷胺素是甲基丙二酰輔酶A歧化酶的輔助因子，促進甲基丙二酰輔酶A向琥珀酸輔酶A的轉化。晚發型患者可能由于部分酶活性缺失，治療反應較好，及時診治，可改善癥狀，減慢進展，甚至可完全逆轉神經系統的損害。

綜上所述，MMA是一種具有特殊臨床及影像學特點的代謝性疾病。本資料表明，對于臨床上有智能障礙、錐體束損害、癲癇、周圍神經損害及上述其他臨床表現的青少年及成人均應想到本病的可能，并進一步行血尿有機酸篩查，同型半胱氨酸及神經影像學、肌電圖、腦電圖檢查，以便提高診斷水平。及時給予足量的甲鈷胺治療，可不同程度減輕或緩解患者的癥狀。