支氣管哮喘的治療進(jìn)展探析

汪祖柱

(湖北省陽新縣人民醫(yī)院 湖北 陽新 435200）

支氣管哮喘是慢性肺病。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，近年來全球范圍內(nèi)支氣管哮喘患病率為5%～6%，發(fā)達(dá)國家發(fā)病率為7%～8%，呈逐年上升的趨勢。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，中國哮喘發(fā)病率1%～4%。它對人們的健康和生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。本文針對支氣管哮喘臨床治療進(jìn)展進(jìn)行分析，從支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制，藥物治療，傳統(tǒng)用藥以及新藥研發(fā)與非藥物治療等方面進(jìn)行綜述。

1.支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制

哮喘和慢性阻塞性肺疾病都是氣道阻塞性疾病，但炎癥類型，免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)之間存在顯著差異。已經(jīng)證實(shí)，哮喘是各種炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞的一種高反應(yīng)性，可逆性和重建性疾病。近年來的研究結(jié)果表明，氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥在形成過程中均參與肥大細(xì)胞的作用，利用腫瘤壞死因子直接輔助T淋巴細(xì)胞活化，同時(shí)也能產(chǎn)生許多炎癥介質(zhì)，能有效促進(jìn)過敏性炎癥的產(chǎn)生，氣道炎癥介質(zhì)對氣道平滑肌收縮有間接作用。一些激素因素影響這種感覺神經(jīng)，導(dǎo)致局部軸突反應(yīng)，非膽堿能神經(jīng)引起支氣管平滑肌進(jìn)一步收縮，促進(jìn)氣道高反應(yīng)性的形成，誘發(fā)哮喘的發(fā)生。

2.支氣管哮喘的傳統(tǒng)藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素治療

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素的療效比較廣泛，長期吸入糖皮質(zhì)激素可使氣道炎癥明顯改善，修復(fù)引起氣道上皮炎癥的炎癥損傷，治療哮喘有一個(gè)顯著的效果，目前已被公認(rèn)為有效的抗炎藥。目前臨床上應(yīng)用蔡多羅米、色甘酸(色甘酸鈉)、白三烯調(diào)節(jié)劑、吸入型長效β2受體激動(dòng)劑和茶堿等均可作為輔助糖皮質(zhì)激素治療。

近期文獻(xiàn)報(bào)道，輕度持續(xù)性哮喘患者和低水平吸入糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，增加ICS劑量和聯(lián)合應(yīng)用長效β2受體激動(dòng)劑的臨床療效無差異。目前，新一代糖皮質(zhì)激素類藥物正在改進(jìn)，療效更加準(zhǔn)確，不良反應(yīng)得到有效控制，安全性和有效性得到顯著提高。

2.2 茶堿治療

現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，茶堿具有顯著的擴(kuò)張支氣管的作用，近期有文獻(xiàn)報(bào)道，低血清濃度的茶堿便可以對肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的核因子κB活性產(chǎn)生顯著的抑制作用，并且能夠有效降低炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá)。

2.3 抗膽堿能藥物治療

臨床研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者氣道膽堿能神經(jīng)緊張度升高明顯，膽堿能神經(jīng)反射會(huì)明顯增強(qiáng)，因膽堿能神經(jīng)在氣道內(nèi)分布不是很均勻，在氣道上較多，在小氣道中比較少，所以使用抗膽堿能藥可以有效地?cái)U(kuò)張支氣管。研究證實(shí)，D4等炎性介質(zhì)可直接影響該氣道平滑肌，引起氣道收縮，抗膽堿能藥物對舒張氣道阻力功能不是很明顯，因此膽堿耐藥性的應(yīng)用效果已有一定程度的抑制。最近的文獻(xiàn)報(bào)道，新開發(fā)的嗅覺抑制劑可以對M3受體產(chǎn)生強(qiáng)烈的選擇性抑制作用，其效果持久，不易產(chǎn)生耐藥性。但值得注意的是，藥物強(qiáng)度和速度相對于β2受體激動(dòng)劑的作用并不是很理想，如果兩藥聯(lián)合應(yīng)用可獲得更好的治療效果，使氣道舒張效果更持久，與茶堿結(jié)合后藥物的應(yīng)用，會(huì)增加平喘的效果，值得臨床關(guān)注。

2.4 β2受體激動(dòng)劑治療

β2受體激動(dòng)劑可以通過對β2受體的激發(fā)和激活腺酸環(huán)化酶，使得細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量顯著增加，細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度顯著增加，使支氣管平滑肌擴(kuò)張，顯著緩解哮喘效應(yīng)。目前，福莫特羅的臨床應(yīng)用是一種長效，有效的β2受體激動(dòng)劑，具有療效快，持續(xù)時(shí)間長的特點(diǎn)。最近有研究者推薦fumotro聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素作為治療中重度支氣管哮喘的首選藥物，可取得較好的治療效果，改善預(yù)后。

3.新近使用與正在研究開發(fā)的藥物

3.1 抗IgE治療

有研究證實(shí)，一種Fc單克隆抗體IgE抗體片段經(jīng)封閉游離IgE后，可使IgE和肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞受體有效阻斷，最終達(dá)到抑制介質(zhì)釋放的效果。有些學(xué)者在大鼠身上發(fā)現(xiàn)，獲得了IgE水平。可有效降低哮喘中變應(yīng)原性炎癥反應(yīng)。目前治療變應(yīng)性哮喘IgE單克隆抗體的哮喘得到了廣泛的應(yīng)用，它可以加重哮喘的緩解，并且可以減少ICS劑量的應(yīng)用，使患者的生活質(zhì)量得到顯著改善。但重要的是要注意這些抗體在臨床應(yīng)用中可能會(huì)誘發(fā)過敏反應(yīng)，所以臨床醫(yī)師應(yīng)該注意在應(yīng)用過程中及時(shí)區(qū)分和有效治療。

3.2 TNF-α封閉療法

根據(jù)研究結(jié)果顯示，在眾多哮喘患者當(dāng)中，只有5%-10%的人群屬于危重患者，部分患者自身能夠?qū)ξ胄吞瞧べ|(zhì)激素做出抵抗反應(yīng)，所以臨床的質(zhì)量效果并未得到良好體現(xiàn)，但是TNF-α封閉療法的研發(fā)改變了這一現(xiàn)狀。TNF-α是一種促炎介質(zhì)，對哮喘的免疫系統(tǒng)起到了重要的調(diào)節(jié)作用，其中可以促進(jìn)支氣管與肺部炎癥的形成，并且產(chǎn)生氣道高反應(yīng)。TNF-α單倍體克隆抗體已經(jīng)運(yùn)用于臨床試驗(yàn)，它屬于一種細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)劑，能夠?qū)Χ喾N分子或者細(xì)胞的毒性部位產(chǎn)生閉合作用，因此阻止TNF-α和受體進(jìn)行接觸，最終激發(fā)TNF-α介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞功能，從而有效抑制不良損傷。通過大量的臨床試驗(yàn)證明，TNF-α單倍體克隆抗體可以高效預(yù)防并且質(zhì)量因?yàn)門NF-α過量而導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病。

3.3 磷酸二醋酶抑制劑治療

研究證實(shí)，兩種酷磷酸酶（PDE）尤其是PDE4能調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞對哮喘有顯著療效，其對嗜酸性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，氣道平滑肌等都有顯著的調(diào)節(jié)作用。作為目標(biāo)，這種酶是目前治療炎性肺病的新方法。這類藥物可引起胃腸道不良反應(yīng)等，在將來的臨床治療中應(yīng)引起重視。

3.4 抗原特異性免疫治療

所謂抗原特異性免疫治療是一種開展治療原因的新方法，利用純化抗原疫苗和標(biāo)準(zhǔn)化治療特應(yīng)性哮喘，療效安全，尤其適用于粉塵、動(dòng)物皮屑和花粉過敏患者。目前已有研究證實(shí)，通過舌下給藥過敏原特異性免疫，近期對治療的效果可以有效緩解患者的臨床癥狀，有效縮短發(fā)作時(shí)間，并且可以減少用藥量，長期療效可調(diào)節(jié)免疫功能，改變過敏性疾病的臨床過程，促進(jìn)患者康復(fù)。有學(xué)者對78例支氣管哮喘患者進(jìn)行抗原特異性免疫治療，發(fā)現(xiàn)本組治療效果明顯優(yōu)于對照組，支氣管哮喘發(fā)作時(shí)間明顯縮短，比對照組用藥量較低。

3.5 新型吸入性長效支氣管舒張劑和激素

除了開發(fā)新的生物制劑之外，研究人員還改進(jìn)了目前用于治療哮喘的藥物劑型。這種改善主要集中在長效吸入β-2激動(dòng)劑，長效吸入激素和兩者的長期組合。已被批準(zhǔn)用于慢性阻塞性肺疾病患者使用長效β2受體激動(dòng)劑有茚鏢，其劑型比長效β2受體激動(dòng)劑具有更長的半衰期，可每天使用1次。這種長效制劑的使用簡化了哮喘的治療并提高了患者的依從性。此外，一種長期的藥物膽堿，溴化物已經(jīng)開發(fā)出來，目前正在北美進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，對慢性阻塞性肺病患者進(jìn)行觀察，其對哮喘患者的療效有望進(jìn)一步提高 觀察和評估。

4.支氣管哮喘的非藥物治療

目前臨床常用的非藥物治療為支氣管熱成形術(shù)，手術(shù)應(yīng)用無線電波燒除哮喘患者氣道過多平滑肌的方法，從而減輕氣道高反應(yīng)性，最終緩解癥狀，控制哮喘支氣管平滑肌痙攣，適用于中，重度患者。

支氣管熱成形技術(shù)又被稱作支氣管鏡射頻消融熱支氣管成形技術(shù)，主要運(yùn)用原理就是通過無線電波來灼燒哮喘患者氣道中多余的平滑肌，從而有效地減少氣道高反應(yīng)，減輕和控制哮喘支氣管平滑肌痙攣的現(xiàn)象，對于重度或者中度患者較為適用。呼吸道的平滑肌細(xì)胞是呼吸道的主要組成部分之一，其具備特別重要的生理功能，一旦氣道平滑肌細(xì)胞異常，那么呼吸道系統(tǒng)則會(huì)隨之病變。平滑肌細(xì)胞增生，會(huì)導(dǎo)致呼吸道狹窄，從而導(dǎo)致人產(chǎn)生哮喘，這是哮喘最為主要的病因。根據(jù)研究調(diào)查顯示，BT的介入質(zhì)量可以有效地控制哮喘病情，通過治療時(shí)間的延長可以減少患者的發(fā)病率，并且依靠藥物就可以有效地控制和維持后期病情。BT是哮喘患者使用多種藥物療效不佳的根源之一。但治療風(fēng)險(xiǎn)大，過敏性氣道加重呼吸困難，遠(yuǎn)期效果不明。

5.總結(jié)

典型的支氣管哮喘的病理特點(diǎn)是以呼吸道慢性非特異性炎癥為主，近年來隨著哮喘病理生理，不同炎癥表型特征的研究深入，使得支氣管哮喘的治療方式不斷更新，傳統(tǒng)藥物治療，新藥治療及非藥物治療手段不斷發(fā)展，使臨床治療效果顯著提高，但仍存在一些不足，需要不斷深入研究和開發(fā)，為今后臨床治療提供可靠的理論依據(jù)。