多發性骨髓瘤序貫雙次移植2例并文獻復習

趙致佳，張 旗，薛祖光，李 莉，張麗娜，王曉波

(大連醫科大學附屬第二醫院 血液科，遼寧 大連116023)

多發性骨髓瘤(MM)是發生在造血系統的一種漿細胞克隆性增殖性疾病，位居血液系統惡性腫瘤的第2位[1]，雖然近年來新藥不斷涌現，但目前自體造血干細胞移植仍處于不可取代的地位，尤其在高危骨髓瘤中，序貫的雙次移植可明顯改善患者的生存[2-6]。現將本中心近期兩例高危多發性骨髓瘤序貫雙次自體移植患者報告并文獻復習如下。

1 臨床資料

耿某，女，47歲；以“左側臀部疼痛伴左側近端外側麻木8月余”為主訴入院。患者8月前無明顯誘因出現左側臀部疼痛，于大連某醫院行增強核磁共振提示左側髂骨內占位病變，考慮為惡性；骨盆內各組成骨異常信號灶。既往10余年前出現“腎性高血壓”，自述已治愈，監測血壓正常，監測肌酐100-130 μmol/L間。病初入院查體陽性體征：左側臀部可觸及一腫物3 cm×4 cm，質韌，活動度差，邊界不清，左側骶髂關節處、腰椎第4、5棘突壓痛(+)。PET-CT：左側髂骨可見溶骨性骨質破壞并軟組織腫塊形成，病變累及范圍約8.6 cm×7.3 cm×6.8 cm，軟組織可見不均勻FDG攝取，SUVmax：7.1，其內可見少許片狀骨性密度影，左側骶髂關節可見受累，病變與周圍軟組織分界欠清，左側臀中肌、臀小肌及髂腰肌可見受累。T1、T6、T9-T12、L3、L4椎體邊緣可見多發局限性點狀骨質破壞，相應部位未見明確FDG攝取。血常規:WBC 4.30×109/L、NEUT 2.82×109/L、HGB 84.00g/L、PLT 153.00×109/L；肝生化:白蛋白35.3 g/L,球蛋白43.6 g/L，LDH增高，β2-MG 8.0 mg/L；腎功:Urea 7.62 mmol/L、Cr 113 μmol/L；免疫球蛋白提示IgA升高為 26 g/L；免疫固定電泳:IgA-κ 陽性；蛋白電泳:M蛋白37.4%，絕對計數29.4 g/L。左側臀部腫物穿刺活檢：符合漿細胞瘤；免疫組化：表達CD38，CD138，CD56；骨髓細胞學：骨髓瘤細胞42%；骨髓FISH:del(17p)、del(13q)。根據上述結果診斷：多發性骨髓瘤伴髓外浸潤 IgAκ型;ISS分期Ⅲ期;DS分期ⅢA期(侵及左側髂骨及左側臀中肌、臀小肌及髂腰肌)(高危)。給予PAD(硼替佐米、阿霉素、地塞米松)方案誘導4療程后給予左側骨盆局部放療，復查免疫固定電泳陽性，免疫球蛋白IgA值正常，貧血糾正，骨髓流式細胞學評估骨髓微小殘留病(MRD)4.2×10-3，療效評估為非常好的部分緩解(VGPR)，于第5療程給予含高劑量環磷酰胺聯合G-CSF 5 μg/(kg.d)方案動員采集干細胞。于2017.04.24行第一次自體造血干細胞移植(預處理方案馬法蘭 200 mg/m2)，療效評估：免疫固定電泳IgA(+)κ(±)，骨髓MRD<1×10-4，左側骨盆包塊縮小，提示VGPR，遂于2017.07.23第二次行自體造血干細胞移植(預處理方案：硼替佐米聯合馬法蘭140 mg/m2)，療效評估：免疫固定的電泳IgA(-)，IgG(±)，κ(±)，λ(±)，骨髓MRD<1×10-4；PET-CT提示腫物部位無攝取，病情評估為完全緩解(CR)。兩次移植正常造血均于干細胞回輸后第九天開始植入，無嚴重感染發生。第二次移植后三個月開始進入RVD方案的維持治療(來那度胺每天10毫克口服21天，硼替佐米1.3 mg/m2每二周一次)，病情始終處于CR。

張某，女，57歲；以“發現貧血1年余，腰部疼痛1月余”為主訴于2017年7月入院。患者入院前1個月因腰痛、腰椎骨折，于大連市某院行腰5椎體成形術；入院陽性體征：被動體位，腰椎壓痛明顯。病初血常規:WBC 3.93×109/L、HGB 61.20 g/L、PLT 147.00×109/L；肝生化：LDH 正常，白蛋白 26.90 g/L，β2-MG 5.09 mg/L；腎功：Urea 7.03 mmol/L、Cr 96.29 μmol/L；免疫球蛋白IgA升高 50.10 g/L，免疫固定電泳：IgAκ(+)；游離輕鏈測定:FLC-κ 1690.000 mg/L、FLC-λ 9.390 mg/L；電解質:Ca2+2.48 mmol/L；乙肝病毒DNA <5.0E2 IU/ml、HBsAg 7619.000 COI。骨髓細胞學：骨髓瘤細胞占26%。骨髓FISH結果回報：1q21、TP53(17p13.1)、MAF(16q23)、CCND1(11q13)基因位點均為擴增陽性；RB1(13q14)、D13S319(13q14.3)基因位點均為缺失陽性；IGH基因(14q32)位點重排陽性；IGH/FGFR3基因t(14；4)位點融合陽性。CT肋骨重建示：雙側多個肋骨、多個胸椎、胸骨及下頸椎密度不均，結合病史考慮符合骨髓瘤改變；雙肺下葉局限性間質纖維化改變。腰5椎體壓縮性骨折。綜合病情診斷：多發性骨髓瘤 IgAκ型； ISS分期為Ⅱ期；D-S分期為Ⅲ期A組(高危)。給予PCD(硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松)方案誘導化療4療程，復查血免疫固定電泳：IgA(-)κ(-)，骨髓微小殘留檢測MRD<1×10-4，療效評估提示CR。給予高劑量CTX聯合G-CSF5 μg/(kg.d)采集干細胞，2017.09.19行第一次自體造血干細胞移植(預處理方案：硼替佐米聯合馬法蘭200 mg/m2)，療效評估CR；2017.12.11行第二次自體造血干細胞移植(預處理方案：馬法蘭140 mg/m2)，療效評估仍為CR。雙次移植期間無嚴重感染，造血功能正常恢復。現硼替佐米每兩周方案維持治療中。

2 討論

多發性骨髓瘤患者近年來生存期已經有了很大改善，美國CIBMTR數據庫(2012-2013)顯示MM生存期已經延長到6.9年，患者生存延長得益于一些靶向性藥物的出現(蛋白酶體抑制劑，血管免疫調節劑，單克隆抗體等)，隨著多發性骨髓瘤治療新藥的不斷涌現，高劑量化療序貫造血干細胞移植(HD-ASCT)的地位受到一定程度挑戰[7,8]。但多項大型臨床研究仍然證實在新藥時代造血干細胞移植對適合移植初治骨髓瘤患者具有明顯生存獲益。同時也證實治療反應的深度和MRD水平對MM預后有明顯影響[9]。

高危型骨髓瘤是治療的難點，在梅奧醫學中心骨髓瘤分層及風險調整治療(Mayo Stratification of Myeloma And Risk-adapted Therapy，mSMART)中[10]，將高危初治骨髓瘤定義為至少伴有dep(17p)、t(14；16)、t(14；20)之一和(或)基因表達譜(GEP)高危,而在IMWG發布指南推薦ISS Ⅲ期同時伴有至少一項高危細胞遺傳學異常[del(17p)、t(4；14)、t(14；16)]和(或)LDH升高，這部分患者對新藥反應不佳或者緩解后短期內疾病進展復發，生存期短。新藥誘導治療后進行自體造血干細胞移植其目的在于加強緩解的深度，進一步清除微小殘留病變，對于移植候選者[1]，建議采集足夠2次移植所需的干細胞量。若第1次移植后獲得CR或VGPR者，可不考慮序貫第2次移植；若首次移植后未達VGPR，可序貫第2次移植。對于高危患者來說，他們可能更能獲益于雙次移植。序貫第2次移植一般在首次移植后6個月內進行，序貫移植包括雙次自體移植或自體移植序貫異基因造血干細胞移植，因異基因移植治療骨髓瘤仍存在爭議，所以目前國際大多采取序貫雙次自體移植。

在2018年12月份召開的美國血液年會(ASH)上，關于造血干細胞移植，Cavo教授團隊匯總歐洲三項III期研究(GIMEMA MMY-3006,PETHEMA/GEM,HOVON65MM/GMMG-HD41)[11-14]的10年隨訪數據進行回顧分析，比較新診斷骨髓瘤患者(NDMM)經過硼替佐米的三藥方案誘導治療后進行單次ASCT (ASCT-1,n=501)與序貫ASCT (ASCT-2,n=408)的長期生存獲益(中位隨訪117個月)。與ASCT-1相比，序貫移植(ASCT-2組)顯著延長NDMM患者的無進展生存期(中位PFS：46.6個月vs 37.7個月，HR 0.76，P=0.001)和總生存期(中位OS：未達到vs 94.1個月，HR 0.69，P<0.001)。進一步對亞組進行分析，結果顯示無論是細胞遺傳學標危還是高危患者，接受ASCT-2較ASCT-1治療均能延長PFS及OS(標危患者 PFS:HR 0.74，P<0.05,OS:HR 0.68，P<0.05;高危患者 PFS:HR 0.67，P=0.032,OS:HR 0.54,P=0.004)。尤其在預后分層高危組的患者中，ASCT-2較ASCT-1帶來的PFS及OS獲益尤為顯著(PFS:HR 0.71,OS:HR 0.58)，而且序貫移植較單次移植并沒有增加死亡風險。

在移植后的維持治療藥物選擇方面，含來那度胺的維持治療適應癥在歐美已經獲批[15-17]，GIMEMA研究提示含來那度胺的維持治療可使總生存期延長2.5年。Myeloma-XI研究也顯示來那度胺維持治療的獲益性非常明確。高劑量馬法蘭加干細胞移植后加用來那度胺維持中，在年齡≤65歲的多發性骨髓瘤患者中可顯著延長無進展生存期和總體生存期。另外對于一些高危骨髓瘤患者，硼替佐米每兩周的維持治療也可延長生存，本次ASH會議中伊沙佐米的維持也有相關獲益的數據證實。

我們報告的兩例患者評估均為高危患者，例如存在TP53異常或者髓外浸潤、乳酸脫氫酶升高、ISS分期3期等，常規新藥誘導治療雖然很好改善病情，但獲得長期生存必須進一步消除微小殘留病變，加強緩解深度，我們采取序貫雙次自體移植，兩次移植過程中造血植入均在移植物輸入后第9天開始，未發生重癥感染，移植過程順利。兩個患者移植后至今隨訪12-19個月，現硼替佐米及來那度胺維持中，目前評估病情仍處于CR狀態。序貫自體外周血干細胞移植是治療多發性骨髓瘤尤其是高危患者的有效手段，患者具有較好的耐受性和安全性，對于延長高危患者的生存具有顯著意義，值得臨床進一步推廣。