非他汀類(lèi)調(diào)脂藥物的研究進(jìn)展

血脂異常是心腦血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，而他汀類(lèi)藥物被認(rèn)為是調(diào)脂治療中最為核心的藥物。但越來(lái)越多的臨床實(shí)踐提示單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物有時(shí)并不能達(dá)到治療目標(biāo)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)于非他汀類(lèi)藥物的研究取得了重大的成果，這為調(diào)脂治療方案的選擇提供了更多的可能性。有關(guān)調(diào)脂治療的臨床研究多次論證了低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和(或)總膽固醇(TC)在冠心病發(fā)展過(guò)程中所發(fā)揮的重要作用[1]，這也為改善冠心病預(yù)后、降低冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)提供了重要的靶點(diǎn)。盡管研究證實(shí)以L(fǎng)DL-C或TC升高為主的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素，但低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和高三酰甘油(TG)同樣也與疾病的進(jìn)展有密切聯(lián)系。2010年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，盡管LDL-C已降至2.0 mmol/L及以下，但對(duì)于合并有高TG和低HDL-C的病人而言，其冠心病風(fēng)險(xiǎn)為T(mén)G和HDL-C正常組病人的10.3倍[2]。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究(如WOSCOPS、CARE、JUPITER等)證實(shí)，他汀類(lèi)藥物可明顯降低TC和LDL-C的水平，從而顯著地降低心血管事件發(fā)生率、心血管病死亡率和全因死亡率[3]。在國(guó)內(nèi)外最新調(diào)脂治療指南[4-5]中均將他汀類(lèi)藥物作為調(diào)脂治療的首選藥物。2010年國(guó)際心血管病靶向治療論壇(CTT)的他汀薈萃分析顯示，規(guī)范使用他汀類(lèi)藥物治療后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的發(fā)生率可降低約20%。然而，臨床發(fā)現(xiàn)有時(shí)單用他汀類(lèi)藥物規(guī)范化治療后，仍有>1/4高LDL-C病人的血脂不能降至目標(biāo)值，有60%～70%的心血管事件未能得到有效的控制。由于他汀類(lèi)具有“劑量翻倍但降脂力度只增加6%”的特點(diǎn)，且常有肝臟損害和橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，同時(shí)對(duì)于國(guó)際推薦的高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療，獲益性和安全性尚不明確[6]，使其在調(diào)脂治療方面的作用效果受到了一定的限制。為了彌補(bǔ)他汀類(lèi)藥物在臨床使用上的缺陷并增加降脂目標(biāo)達(dá)標(biāo)率，降低ASCVD的發(fā)生率和心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，非他汀類(lèi)藥物得到了迅速的發(fā)展，其中尤以膽固醇吸收抑制劑、貝特類(lèi)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑等的研究最為突出。2016年的美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(ACC)非他汀類(lèi)藥物共識(shí)中，依折麥布、PCSK9抑制劑等非他汀類(lèi)藥物的治療效果得到了肯定。本研究從作用機(jī)制、安全性和有效性等方面對(duì)非他汀類(lèi)調(diào)脂藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 依折麥布

依折麥布為目前唯一一種被批準(zhǔn)用于臨床實(shí)踐的膽固醇吸收抑制劑。人體內(nèi)膽固醇主要來(lái)源于肝臟和外周組織的合成以及腸道的吸收，其中，腸道對(duì)膽固醇的吸收作用對(duì)血膽固醇水平的影響最為顯著，尤其是LDL-C水平。在人體小腸黏膜刷狀緣上，存在一種特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Niemann-PickC1-Like1蛋白(NPC1L1)，其在膽固醇的吸收過(guò)程中起著非常重要的作用，可以有選擇性地抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收。口服依折麥布后，藥物會(huì)迅速形成依折麥布-葡萄糖苷酸，抑制NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，從而直接抑制腸黏膜吸收膽固醇，間接促進(jìn)肝臟LDL-C代謝，達(dá)到降低血LDL-C及TC水平的目的。

研究證明，依折麥布可使小腸吸收的膽固醇量降低50%以上[7]，使LDL-C降低17%～23%，TC水平降低>15%，而不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。大量臨床研究表明，依折麥布可單獨(dú)或聯(lián)合其他調(diào)脂藥物用于主要以高膽固醇為主的血脂異常病人。Bays等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高膽固醇病人，聯(lián)合辛伐他汀和依折麥布與單用他汀類(lèi)相比，可更有效地降低LDL-C，并隨著兩種藥物劑量的增加，降脂力度也會(huì)相應(yīng)地增加；同時(shí)，還可以降低非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)、TG水平，升高HDL-C水平。一項(xiàng)納入20項(xiàng)臨床隨機(jī)研究的薈萃分析顯示，他汀聯(lián)合依折麥布與單用依折麥布相比，不良事件的發(fā)生率相似，因此對(duì)具有心腦血管疾病的病人更加推薦使用聯(lián)合調(diào)脂治療方案[10]。在最近一項(xiàng)針對(duì)日本人群的研究中，研究者采用血管內(nèi)超聲(IVUS)的方法，對(duì)未行冠狀動(dòng)脈介入治療病人的血脂基線(xiàn)水平和6～9個(gè)月后冠狀動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比(PAV)進(jìn)行評(píng)價(jià)，依折麥布聯(lián)合他汀組的PAV值(58%)遠(yuǎn)低于單用他汀治療組的78%[11]。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年的IMPROVE-IT的大型研究結(jié)果顯示，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組同辛伐他汀組相比，在心肌梗死發(fā)生率(13.1%與14.8%)、缺血性卒中發(fā)生率(3.4%與4.1%)方面有顯著差異，證實(shí)聯(lián)合治療可帶來(lái)相應(yīng)的臨床獲益[12]。說(shuō)明依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)治療具有更強(qiáng)地降低LDL-C水平、延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，且并不會(huì)增加不良事件發(fā)生率，使其成為聯(lián)合調(diào)脂治療的首選藥物。

2 PCSK9抑制劑

PCSK9基因存在于人體肝臟、腸道、腎臟等臟器的基因組中，可編碼PCSK9前蛋白原，隨后在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中催化裂解形成PCSK9蛋白，與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)相結(jié)合，促進(jìn)LDL-R降解，使LDL-R介導(dǎo)的血漿LDL-C水平升高，而PCSK9抑制劑可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制PCSK9與LDL-R相結(jié)合，從而降低血漿LDL-C水平。研究證實(shí)，他汀類(lèi)、貝特類(lèi)以及依折麥布等調(diào)脂藥均可上調(diào)PCSK9基因的表達(dá)，從而影響其調(diào)脂力度[13]，因此，PCSK9抑制劑作為新型調(diào)脂藥物，其有效性和安全性受到了眾多研究者的重視。目前針對(duì)evorocumab和alirocumab的有效性及安全性已有大量臨床研究。

一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)LAPLACE-2研究的目的是探討對(duì)已接受中高強(qiáng)度他汀治療的病人，聯(lián)合evorocumab治療的有效性和耐受性，研究結(jié)果表明在中等和高等強(qiáng)度他汀治療的基礎(chǔ)上，evorocumab可以分別使LDL-C降低66%～75%和63%～75%，其中在中強(qiáng)度他汀治療組，接受evorocumab治療后，每2周可使LDL-C由115～124 mg/dL(1 mg/dL=0.026 mmol/L)降至39～49 mg/dL，每月可使LDL-C由123～126 mg/dL降至43～48 mg/dL，且在高強(qiáng)度治療組此種情況同樣存在[14]。而另一項(xiàng)GAUSS-3研究是針對(duì)不能耐受他汀類(lèi)病人的臨床試驗(yàn)，研究終點(diǎn)是在第22周和第24周時(shí)比較血LDL-C水平相比于基線(xiàn)值的變化，結(jié)果顯示，對(duì)于接受阿托伐他汀治療后出現(xiàn)肌肉癥狀或肌酸激酶異常的病人，在第22周時(shí)，evorocumab組LDL-C較基線(xiàn)值下降2.70 mmol/L，依折麥布組下降0.81 mmol/L；第24周時(shí)，evorocumab組下降2.77 mmol/L，依折麥布組下降0.80 mmol/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，evorocumab組肌肉癥狀的發(fā)生率為20.7%，依折麥布組為28.8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。證明對(duì)于他汀不耐受的病人，evorocumab與依折麥布相比，可以更強(qiáng)地降低LDL-C水平，且并不會(huì)增加肌肉癥狀的發(fā)生率。FOURIER研究[16]將納入病例隨機(jī)分為兩組，一組給予evorocumab皮下注射(每2周140 mg或每月420 mg)，另一組給予安慰劑，隨訪(fǎng)時(shí)間平均為2.2年，旨在評(píng)價(jià)evorocumab在他汀治療基礎(chǔ)上對(duì)心血管事件的影響。結(jié)果顯示在他汀治療的基礎(chǔ)上，evorocumab可降低主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率。且并不會(huì)增加新發(fā)糖尿病或認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，該研究同時(shí)證明更低的LDL-C水平對(duì)降低ASCVD病人心血管事件的發(fā)生率有更大的貢獻(xiàn)。ODYSSEY LONG TERM試驗(yàn)將符合納入條件的心血管病高危病人分為alirocumab組(每2周150 mg)和安慰劑組，隨訪(fǎng)平均52周后發(fā)現(xiàn)，alirocumab可顯著降低LDL-C水平并減少主要不良心血管事件的發(fā)生[17]。

Inclisiran是人工合成的一種針對(duì)PCSK9信使RNA的小干擾RNA，同樣可以降低LDL-C水平。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)ORION-1[18]的研究結(jié)果于2017年公布，該研究共納入病例502例，旨在評(píng)價(jià)Inclisiran的作用效果,研究終點(diǎn)事件為180 d后試驗(yàn)組與對(duì)照組LDL-C水平與基線(xiàn)值相比的變化。結(jié)果提示在第180天，Inclisiran組較安慰劑組LDL-C水平明顯下降；其中，于第1天和第90天分別給予Inclisiran 300 mg的兩次給藥方案對(duì)降低LDL-C水平影響最大，在第180天，48%的病人LDL-C水平可降至1.3 mmol/L以下；在第240天，所有給予Inclisiran治療的病人的LDL-C和PCSK9均維持在基線(xiàn)值以下。且接受Inclisiran治療組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為11%，安慰劑組為8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這證明Inclisiran可有效降低LDL-C和PCSK9水平，同時(shí)相對(duì)較少的給藥頻次可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持低水平的LDL-C值。目前接受PCSK9抑制劑治療的研究對(duì)象大多為歐洲人群，因此，該類(lèi)調(diào)脂藥物對(duì)于非歐洲人的有效性與安全性仍有待進(jìn)一步的研究。

3 貝特類(lèi)

貝特類(lèi)是一種過(guò)氧化物酶增殖體激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α)的激動(dòng)劑，其作用機(jī)制為刺激相關(guān)載脂蛋白基因的表達(dá)，增強(qiáng)脂蛋白酯酶的活性，從而降低TG水平，升高HDL-C水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展。研究證實(shí)，貝特類(lèi)藥物能使血漿TG水平降低至少30%，LDL-C水平降低至少15%，HDL-C水平增加5%～15%[19]。因此，貝特類(lèi)降脂藥主要用于高TG血癥、以TG升高為主的血脂異常者或低HDL-C者。1項(xiàng)致力于研究非諾貝特對(duì)合并無(wú)癥狀性心肌梗死的2型糖尿病病人作用效果的臨床試驗(yàn)表明，非諾貝特可使非致命性心肌梗死事件發(fā)生率降低24%，心肌梗死主要終點(diǎn)事件下降11%；但只有在TG或LDL-C達(dá)標(biāo)(TG<4.5 mmol/L，LDL-C<3.0 mmol/L)的前提下，非諾貝特才可顯著降低心血管事件的發(fā)生率[20]。盡管非諾貝特可以降低TG、LDL-C水平，增加臨床獲益，但其作用力度遠(yuǎn)不及他汀類(lèi)。對(duì)于他汀聯(lián)合貝特類(lèi)對(duì)血脂的影響，在1項(xiàng)納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、包含7 712例病人的薈萃分析中得到驗(yàn)證，非諾貝特聯(lián)合他汀組相比于他汀組，可更大幅度地降低LDL-C、TG水平，升高HDL-C水平，且兩組對(duì)于肌酸激酶、肝臟損傷以及肌肉不良事件的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。因此，非諾貝特聯(lián)合他汀治療可加強(qiáng)降脂力度，但并不會(huì)增加不良事件的前提下，聯(lián)合治療的臨床獲益受到了重視。ACCORD血脂研究是1項(xiàng)共納入5 118例具有心血管高危因素的2型糖尿病病人的研究，該研究在辛伐他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合非諾貝特或安慰劑治療，研究的終點(diǎn)事件是首次非致死性心肌梗死、非致死性休克和心血管病死亡，結(jié)果顯示聯(lián)合非諾貝特組的終點(diǎn)事件和死亡率分別為2.2%和1.5%，安慰劑組分別為2.4%和1.6%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。因此，盡管聯(lián)合使用他汀和非諾貝特可以加大降低LDL-C的力度，但其臨床獲益并不會(huì)有明顯的增加。在對(duì)貝特類(lèi)聯(lián)合他汀治療的試驗(yàn)研究中，大量試驗(yàn)證據(jù)均來(lái)自非諾貝特，因而歐洲藥品管理局對(duì)于聯(lián)合治療方案首推非諾貝特[23]。但對(duì)于在他汀有效治療的基礎(chǔ)上，non-HDL-C仍不能達(dá)到目標(biāo)值的病人，指南中推薦，可加用貝特類(lèi)藥物[4]；對(duì)于TG≥5.7 mmol/L的病人，應(yīng)首選貝特類(lèi)等藥物降低TG以及極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)值。

4 CETP抑制劑

CETP是一種由肝臟分泌的糖蛋白，可以介導(dǎo)膽固醇由HDL-C向LDL-C和VLDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低HDL-C，升高LDL-C和VLDL-C，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。CETP抑制劑則可以降低LDL-C，升高HDL-C，延緩ASCVD的進(jìn)展。目前研究的熱點(diǎn)藥物主要包括torcetrapib、dalcetrapib、evacetrapib、anacetrapib等[24]。

ILLUMINATE研究是一項(xiàng)針對(duì)torcetrapib的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合torcetrapib組與阿托伐他汀組相比，盡管聯(lián)合治療會(huì)升高HDL-C、降低LDL-C，但同時(shí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡率也會(huì)增加[25]。同樣，dal-OUTCOMES研究證實(shí)，dalcetrapib組可使HDL-C在基線(xiàn)的基礎(chǔ)上升高31%～40%，但對(duì)LDL-C的影響很小，同時(shí)也不能降低最近發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合征病人再發(fā)心血管危險(xiǎn)事件的可能性[26]。在2017年結(jié)束的1項(xiàng)ACCELERATE研究中，將納入病人分為evacetrapib組和安慰劑組，在連續(xù)觀(guān)察26個(gè)月后，evacetrapib組病人終點(diǎn)事件的發(fā)生率為12.8%，安慰劑組為12.9%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。上述3種CETP抑制劑盡管可改善血脂狀況，但對(duì)于心血管事件的發(fā)生率并無(wú)顯著的降低作用，因此，其臨床應(yīng)用受到了一定的質(zhì)疑。HPS3/TIMI55-REVEAL研究[28]結(jié)果的發(fā)表在醫(yī)學(xué)界引起了很大的反響，該研究歷時(shí)4年，共納入30 449例病例，將符合條件的病人分為anacetrapib組(給予anacetrapib 100 mg/d)和安慰劑組，終點(diǎn)事件包括主要冠狀動(dòng)脈事件、心血管病死亡、心肌梗死和冠脈血運(yùn)重建。相較于安慰劑組，anacetrapib組終點(diǎn)事件發(fā)生率為10.8%(安慰劑組為11.8%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)anacetrapib可以使HDL-C水平平均升高1.12 mmol/L，LDL-C水平平均降低0.44 mmol/L，在死亡、引起腫瘤或其他嚴(yán)重不良事件方面與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)在長(zhǎng)期阿托伐他汀規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，加用anacetrapib可進(jìn)一步降低LDL-C、升高HDL-C，增加臨床獲益。所以，CETP抑制劑anacetrapib或可成為他汀類(lèi)重要的輔助調(diào)脂藥物，協(xié)同他汀更好地發(fā)揮降脂作用，這仍有待更多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

5 小 結(jié)

他汀類(lèi)藥物作為調(diào)脂治療的一線(xiàn)用藥，其有效性和安全性已經(jīng)得到了國(guó)內(nèi)外各大指南的公認(rèn)，但其存在的不足之處同樣不容忽視。隨著新型調(diào)脂靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，非他汀類(lèi)藥物，如依折麥布、貝特類(lèi)、CETP抑制劑以及PCSK-9抑制劑等逐漸進(jìn)入人們的視野，成為各大機(jī)構(gòu)的研究熱點(diǎn)。這些非他汀類(lèi)藥物在單獨(dú)使用或聯(lián)合他汀的治療過(guò)程中，均表現(xiàn)出了自身獨(dú)有的特點(diǎn)。依折麥布聯(lián)合他汀對(duì)于降低LDL-C可產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，還可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且并不會(huì)使不良反應(yīng)增多或加劇；貝特類(lèi)與他汀聯(lián)合使用時(shí)由于兩者均通過(guò)肝臟代謝，因而會(huì)對(duì)肝臟有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)高度注意其安全性；CETP作為調(diào)脂的新靶點(diǎn)，目前并未被納入各大調(diào)脂指南中，但剛結(jié)束的HPS3/TIMI55-REVEAL研究為該類(lèi)藥物的有效性和安全性提供了證據(jù)支持；盡管?chē)?guó)外對(duì)PCSK-9抑制劑有大量的研究，但目前國(guó)內(nèi)仍未見(jiàn)此類(lèi)藥物的大型研究，在國(guó)內(nèi)指南[4]中推薦對(duì)于家族性高膽固醇病人，在改善生活方式以及調(diào)脂藥物最大耐受劑量使用的前提下，如LDL-C仍>2.6 mmol/L，可聯(lián)合PCSK-9抑制劑共同調(diào)脂。隨著越來(lái)越多調(diào)脂新靶點(diǎn)以及新型調(diào)脂藥物的出現(xiàn)，在不增加不良事件發(fā)生的基礎(chǔ)上，增大血脂的下降幅度、增加心血管獲益成為了目前研究的主要方向。