腎素-血管緊張素系統在中樞神經系統疾病中的研究進展

卞 鑫綜述， 劉 宇審校

近年來，中樞神經系統疾病發病率逐年上升，數據顯示，我國每年新發卒中150～200萬例，其中缺血性腦卒中占80%以上；過去20 y，抑郁的發病人群增加近50%，目前全球患病人數近3億[1]；保守預計2050年全球阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的發病率將上升3倍，這些疾病均嚴重威脅人類健康及生命安全。目前，對于神經系統疾病的治療方法有限，效果欠佳，因此尋找新的治療突破點尤為迫切。

腎素-血管緊張素系統(rennin-angiotensin system，RAS)是重要的血壓和水電解質平衡調節系統。近年來研究發現高血壓是AD發生發展的重要危險因素，控制血壓可明顯改善認知功能障礙[2]，ACEI或ARB藥物可通過調節血壓或透過血腦屏障直接作用提高認知能力，由此RAS在神經系統中的調節作用逐漸被重視。大量基礎研究證實RAS在高血壓、認知功能及神經系統疾病中扮演關鍵角色。本文通過綜述RAS在中樞神經系統疾病中的重要作用及作用機制，為進一步深入探討RAS在神經系統疾病中的生理病理過程中的功能及調節作用提供依據。

1 腦組織中的RAS分布

腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉化酶(angioten-sin converting enzyme,ACE)、血管緊張素Ⅰ(angiotensin,AngⅠ)、AngⅡ、Ang Ⅲ等及其相關受體共同組成RAS，并構成了兩條關鍵調節軸：經典軸ACE-AngⅡ-AT1受體(AT1R)和非經典軸ACE2-Ang-(1-7)-Mas受體(MasR)，二者在中樞神經系統疾病的發生發展中相互調節，相互平衡，其中ACE2-Ang-(1-7)-MasR的活化可顯著抑制疾病的發展進程[3]，在此，我們著重介紹該調節軸的主要成分在腦組織中的分布。ACE2廣泛分布于小鼠大腦組織(主要聚集于神經元)，大鼠的海馬區[4]、大腦皮質中，在缺血性腦卒中時，其在大腦皮質的表達量明顯升高。Alenina等[5]采用轉基因小鼠模型發現過表達或敲除ACE2均可顯著影響動物應激反應及大腦損傷程度，且ACE2的調控作用呈現多途徑、多靶點，其作用機制不單單是激活下游的Ang-(1-7)。Ang-(1-7)是一種血管緊張素家族的終末活性產物，與Ang-Ⅱ相互拮抗，主要分布于小腦皮質[6]、海馬、下丘腦、延髓及杏仁核[7]，具有擴張血管、調節血壓等作用。MasR是可以與Ang-(1-7)特異性結合的G蛋白耦合受體，廣泛分布于海馬、杏仁核、皮質和舌下神經核等大腦區域。有研究顯示，MasR可表達于神經元及神經膠質細胞內的細胞核和線粒體[7]。由此可見，RAS在腦組織已成為獨立的調節系統，其與腎臟及其他系統的RAS是否存在關聯尚需進一步探討。

2 RAS在中樞神經系統疾病發病過程中的作用及臨床意義

2.1 缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是神經系統常見疾病之一，具有較高的致死率和致殘率。有研究顯示ACEI與ARB類藥物均可顯著降低缺血性腦卒中發生概率。最近臺灣一項研究納入了5445例高血壓合并糖尿病患者，結果顯示與ACEI組相比，ARB藥物組發生缺血性腦卒中的風險降低了26%[8]。根據研究結果我們推測缺血性腦卒中可能多由AT2受體介導，故ARB類保護作用更加顯著。

同時，大量基礎研究結果表明RAS與缺血性腦卒中密切相關[9,10]。大鼠大腦缺血部位可引起Ang-(1-7)表達量明顯上調，并伴隨ACE2及Mas表達的增加，Ang-(1-7)參與了卡托普利對局部腦缺血的神經保護作用[11]，提示Ang-(1-7)/MasR參與了缺血性腦卒中的病理過程。Arroja M等通過體內瞬時大腦中動脈閉塞模型的建立，發現外源性給與Ang-(1-7)可通過降低NOx1表達水平、抑制氧化應激，并上調AT2R、MasR表達量，增加再灌注后的動脈血流量[12]。口服Ang-(1-7)可在不影響血壓和腦流量的前提下減輕腦損傷，改善大腦中動脈狹窄所致的神經功能障礙[13]。Ang-(1-7)對缺血性腦卒中的保護作用可能與其可促進血管新生相關。研究表明外源性輸注Ang-(1-7)4 w可通過激活Mas/eNOS通路誘導血管新生，改善腦動脈閉塞。綜上所述，Ang-(1-7)作為RAS中極其重要的血管緊張素肽段，可能在缺血性腦卒中發揮中樞調節作用。

ACE2催化Ang Ⅱ生成Ang-(1-7)，急性缺血性腦卒中患者血清中ACE2水平顯著下降[14]，轉基因小鼠過表達ACE2可明顯降低神經功能損傷積分、縮小腦動脈缺血范圍。有研究揭示ACE2的保護作用可能是通過改變Ang-(1-7)/Ang Ⅱ比例進而調控NADPH/eNOS通路實現的，而不僅局限于對血壓的調控作用。 由此可見，ACE2-Ang-(1-7)-MasR軸的激活可明顯改善缺血性腦卒中，可能發展為潛在的治療新靶點。同時，ACE/Ang Ⅱ/AT1R軸的過度活化可通過收縮血管、促進炎癥反應、促進纖維化等引起腦實質細胞的氧化應激反應，造成缺血性腦卒中[15]。

2.2 認知功能障礙、AD 急性腦卒中導致的后遺癥包括感覺運動功能異常和認知功能障礙，研究顯示卒中后3 m約有30%的患者發生嚴重癡呆，50%～75%的患者出現不同程度的認知功能障礙。在腦缺血、AD動物模型中，ARB可顯著改善腦血管流量，降低對血腦屏障、神經細胞的損傷，改善認知能力[16]，明確了RAS參與大腦認知功能的可能性。ACE2的缺失可導致認知功能下降，其作用機制可能與誘發氧化應激，導致腦源性神經因子下調相關[17]。Ang-(1-7)可提高NO表達，減少神經元丟失，抑制海馬區星型膠質細胞的增生，改善由大腦灌注不足引起的認知功能障礙。

海馬區是中樞系統參與認知記憶的重要核團，海馬神經元的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)與配體結合后導致Ca2+內流，引發下游信號轉導和生物學效應，參與認知過程，且海馬、下丘腦等多部位存在Ang Ⅱ及受體與NMDAR的共存。既往研究已證實RAS參與了缺血性腦卒中后的認知功能障礙，調節過程是否存在RAS與NMDAR的相互作用？這將是一個新的研究命題。

AD是一種與年齡相關的神經退行性綜合征，主要表現為漸進性的記憶減退和認知功能障礙，其發病機制主要為細胞外由β類淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)構成的淀粉樣蛋白斑塊及細胞內因tou蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結[18]。研究顯示，ACE-AngⅡ-AT1R軸介導了AD的病理過程[19]。AD中ACE表達與活性明顯上調，而ACE2酶活性在額中葉皮質可下調50%以上[20]，可見ACE與ACE2呈明顯負相關。AngⅡ可通過誘導tau蛋白磷酸化、促進Aβ生成，加速AD進程。尸檢AD患者，Kehoe PG等發現額中葉皮質Ang Ⅱ、Ang Ⅲ含量明顯升高，與Ang Ⅱ相比，Ang Ⅲ與tau蛋白和Aβ的結合更加緊密[21]。Ang-(1-7)與Ang Ⅱ相互拮抗，在小鼠AD模型中，大腦皮質和海馬區Ang-(1-7)表達水平明顯降低，且臨床納入AD患者，發現其血清Ang-(-7)濃度顯著下降，提示血清Ang-(1-7)水平很可能發展為診斷AD的潛在血清學標志物[22]。同時，大量Meta分析探究了RAS阻滯劑對由年齡及AD引起的認知障礙的改善作用，結果顯示ARB、ACEI 均可延緩AD進程，與ACEI相比，ARB類藥物對由年齡因素導致的認知能力下降改善作用更顯著[23]。但目前，無臨床證據支持ARB、ACEI是通過抑制RAS軸改善認知功能障礙，尚需進一步深入探討，但動物實驗證實至少是發揮了部分作用。

2.3 焦慮與抑郁 大腦通過神經遞質的釋放適應來自生理及社會的變化，壓力可作為應激源引起人體的焦慮與抑郁。焦慮表現形式多樣，可表現為緊張、恐慌、抑郁及創傷后應激障礙。一部分認知功能失調可因壓力的暴露更加嚴重，重大不可控壓力可增加前額皮質兒茶酚胺的釋放，減少神經元放電，影響認知功能。

研究證明ACE/Ang Ⅱ/AT1R關鍵軸的過度活化介導了壓力相關性焦慮綜合征。Ang Ⅱ及其受體AT1、AT2廣泛分布于壓力反應區域，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸。壓力可導致Ang Ⅱ表達上調，進而導致相關受體的變化，研究證實激活AT1受體可加速疾病發展進程，而AT2受體發揮保護作用[24]。Walther等1998年首次證實ACE2-Ang-(1-7)-MasR軸參與了焦慮的疾病過程，ACE2的上調可通過激活Mas受體明顯改善焦慮樣行為[4]，Mas受體的下降可增加小鼠焦慮性行為，影響空間學習能力。Ang-(1-7)在成年大鼠中可發揮抗焦慮作用，杏仁核是大腦介導焦慮的區域，其作用機制可能與抑制杏仁核區的氧化應激反應相關。外源性過表達Ang-(1-7)可通過激活Mas受體改善焦慮性反應[25,26]。以上實驗均證實機體可通過ACE2-Ang-(1-7)-MasR通路緩解刺激造成的焦慮情緒，可作為抗焦慮藥物的研發靶點。

2.4 其他神經退化性疾病 多發性硬化(Multiple sclerosis，MS)是中樞神經系統一種慢性炎癥性脫髓鞘疾病。研究顯示MS患者腦脊髓液中Ang Ⅱ表達水平明顯下降，同時伴隨ACE2表達量明顯下調[27]。Lund BT等體內建立小鼠MS模型，發現Ang-(1-7)治療可激活Mas受體，劑量依賴性減輕MS臨床癥狀，明顯延緩發展進程，其作用機制可能與調節免疫表型、減少脫髓鞘及脊髓軸突的喪失、抑制脊髓的氧化應激反應相關[28]。帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者Ang-(1-7)、Ang Ⅰ及Ang Ⅱ血清濃度明顯下調，而ACE、ACE2水平無明顯差異[29]，可能原因是血管緊張素濃度的下降與ACE、ACE2在血循環及大腦中的低活性相關。同時有研究佐證細胞內Ang-(1-7)/Mas受體軸可通過調節線粒體及細胞核內的超氧化物酶水平改善PD的神經退化。

由此可見，RAS在神經退化性疾病中發揮重要作用，Ang Ⅱ受體AT1可通過激活NADPH氧化酶在神經細胞中產生氧化應激導致神經細胞死亡介導神經退化性疾病。有研究將RAS-NF-κB-TLR4信號通路作為神經炎性、退化性疾病的治療新靶點[30]。但截至目前，尚無大型臨床實驗正面揭示RAS類藥物對中樞系統的神經保護作用，這將是我們探索的方向。

3 問題及展望

RAS是一個古老的自我平衡系統，這個進化系統的復雜性，遠遠超過了我們熟知的其對血壓及水電解質的調節作用。最新研究顯示RAS對腦組織作用廣泛，包括神經保護、改善認知功能、情緒調節、血管生成和大腦血管舒張等，其中RAS涉及了多條生理病理調控通路。大量實驗證實ACE2的活化，可刺激Ang-(1-7)及其受體Mas的產生，對神經系統及血管具有明確的保護作用。因此，我們大膽推測RAS可能是治療神經系統疾病的一個新方向，而中間產物Ang-(1-7)可能是發揮神經保護作用的潛在干預靶點。另一方面，與其他降壓藥相比，RAS抑制劑在神經保護及改善認知功能方面更具優勢，有些藥物可不依賴對血壓的調控作用而直接透過血腦屏障改善認知能力。但截至目前為止，還缺乏大量循證醫學證據支持應用ACEI或ARB藥物可有效治療認知能力下降或癡呆，但這將是一個研究新方向及治療新思路。