伏立康唑致幻覺1例

雷 露，喬 逸，楊志福，文愛東（.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70032；2.中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院，江蘇 南京 298）

1 臨床資料

患者，女性，54 歲，體質量71 kg，4 個月前在我院行內鏡下經鼻蝶鞍上池囊腫溝通術；兩個月前在我院行內鏡下經鼻蝶蝶竇顱底探查術+腦脊液鼻漏修補術，術后抗感染治療。因間斷頭痛、頭暈、發(fā)熱近20日院外治療效果不明顯，于2019 年1 月18 日入住我院神經外科。患者既往病史否認精神病史。入院檢查：T 35.8 ℃、P 70次·min-1、R 18次·min-1、BP 100/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者表情淡漠、神智清楚、精神狀態(tài)差，查體合作。輔助檢查血常規(guī)示：WBC 3.49×109·L-1、N% 63.6%、PLT 157×109·L-1，HGB 115 g·L-1；腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀黃色微渾、腦脊液球蛋白定性試驗為弱陽性、WBC 40×106·L-1、RBC 3100×106·L-1；腦脊液生化：葡萄糖2.7 mmol·L-1、氯115.6 mmol·L-1、蛋白質0.42 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)：白色假絲酵母菌（對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感）。

入院后給予注射用伏立康唑200 mg（輝瑞制藥有限公司，批號：Z540002），q 12 h，ivgtt；利奈唑胺600 mg，bid，ivgtt。入院后連續(xù)發(fā)熱，最高體溫為入院第6 天38.8 ℃。伏立康唑和利奈唑胺抗感染治療10 d 后，患者訴頭痛減輕不明顯，請臨床藥師會診。臨床藥師會診時，患者白細胞WBC 5.77×109·L-1、N% 72.2%、PLT 193×109·L-1、HGB 91 g·L-1；ALT 30 IU·L-1、AST 17 IU·L-1、白蛋白35.5 g·L-1、總膽紅素9.7 μmol·L-1。腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀無色清亮、腦脊液球蛋白定性+、WBC 850×106·L-1、RBC 160×106·L-1、腦脊液淋巴細胞百分率23%、腦脊液白細胞百分率77%；腦脊液生化：葡萄糖1.95 mmol·L-1、氯105.8 mmol·L-1、蛋白質0.79 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)結果：白色假絲酵母菌。臨床藥師結合前期治療效果及腦脊液培養(yǎng)結果建議繼續(xù)給予注射用伏立康唑，劑量調整為400 mg，bid，ivgtt。

調整伏立康唑劑量應用后5 d（持續(xù)應用伏立康唑第15 天），患者出現夜間興奮、話多。請心理科醫(yī)生會診，專科查體：表情焦慮，對答切題、記憶力可，定向力完整，計算力可，注意力欠集中，情緒低落，偶有悲觀消極觀念。建議給予奧氮平片1.25 mg，qn，口服。臨床藥師再次會診，患者WBC 6.22×109·L-1、N% 75.5%、PLT 123×109·L-1，HGB 99 g·L-1；ALT 26 IU·L-1、AST 23 IU·L-1、白蛋白 46.2 g·L-1、總膽紅素11.9 μmol·L-1。患者連續(xù)3 d體溫正常；腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀無色清涼、腦脊液球蛋白定性試驗為弱陽性、WBC 402×106·L-1、RBC 1×106·L-1、腦脊液淋巴細胞百分率15%、腦脊液白細胞百分率85%；腦脊液生化：葡萄糖1.50 mmol·L-1、氯115 mmol·L-1、蛋白質1.68 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)結果：白色假絲酵母菌。臨床藥師考慮患者出現幻覺、譫妄為伏立康唑引起的神經損害，建議停用伏立康唑給予氟康唑注射液400 mg（首劑800 mg）治療顱內感染。患者口服奧氮平片3 d后幻覺消失，經氟康唑再次抗真菌治療持續(xù)20 d后，患者顱內感染好轉出院。

2 討論

2.1 伏立康唑不良反應概述

伏立康唑是第二代三唑類廣譜抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點，抗菌譜包括念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，主要用于治療免疫功能低下所致的嚴重侵襲性真菌感染[1]。常見不良應為雙硫侖樣反應、藥物熱、心動過速、肝損害、低血鉀、凝血功能異常、皮膚色素沉著、肌病、視網膜炎、黃視、紅視、皮疹、變態(tài)反應、周圍性水腫、骨膜炎、低血糖等；罕見不良反應包括剝脫性皮炎、聲音嘶啞、肌痛、神經精神癥狀[2-4]。

2.2 藥品不良反應的相關性分析

患者為中年女性，既往無精神異常病史，院外給予萬古霉素、美羅培南抗感染治療期間未出現幻覺等精神異常。入院前十天伏立康唑與利奈唑胺合并用藥，患者出現精神異常是在停用利奈唑胺，伏立康唑加用劑量后五天出現的，可以排除利奈唑胺的影響；出現幻覺時顱內感染處于穩(wěn)定好轉趨勢，可以排除顱內感染引起的精神異常。因此判定患者出現的幻覺癥狀可能與使用伏立康唑有關。

根據國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中藥品和不良反應相關性的評定標準，伏立康唑的使用時間與幻覺有合理的時間邏輯，且幻覺是本品已知的不良反應類型，停藥后患者的幻覺癥狀逐漸消失，停藥后未再使用本品，故再激發(fā)試驗無法確定。因此推斷患者出現幻覺與使用伏立康唑的關聯(lián)性評價為可能相關。

Naranjo 評分法[5]是一種用于評價和確定藥物使用和ADR 的相關性及緊密程度的評分方法。通過計算，伏立康唑的Naranjo 評分為4 分（可能）。綜合上述兩種不良反應的評價標準可以判斷，該患者的幻覺癥狀可能是使用伏立康唑所致的不良反應。

2.3 伏立康唑導致患者幻覺的原因分析

伏立康唑引起的精神癥狀與患者年齡、過敏史、原患疾病（合并肝功能不全血清丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶異常的患者使用伏立康唑出現精神癥狀不良反應的可能性增加）、針劑、血藥濃度有關[6-8]。當患者伏立康唑的谷濃度低于5.5 μg·mL-1時，患者出現精神異常的發(fā)生率為0，而當伏立康唑的谷濃度大于5 μg·mL-1，患者出現精神異常的概率為31%，伏立康唑的谷濃度與精神異常的發(fā)生率有密切的相關性[9-10]。

2.4 減少或避免伏立康唑不良反應的措施

本例患者使用伏立康唑是在第二次增加劑量后出現幻覺，患者使用伏立康唑過程中未進行血藥濃度監(jiān)測，而且患者給藥劑量比較大。患者出現的幻覺可能與伏立康唑的血藥濃度升高有關。建議臨床在應用伏立康唑時進行TDM，以降低伏立康唑ADR的發(fā)生率，避免ADR的惡化；一旦發(fā)生嚴重不良反應可以中斷抗真菌藥物使用、或更換其他二線抗真菌藥物；加強醫(yī)護人員對伏立康唑致精神癥狀的認識，需要醫(yī)生、藥師、護士在這類患者使用伏立康唑時要細心觀察及時發(fā)現精神癥狀的不良反應，加強用藥全過程的監(jiān)護；加強對患者的用藥教育，對患者及其家屬講解相關藥物功效及其可能的不良反應防治常識，以提高臨床治療的有效性、安全性。