破傷風(fēng)人免疫球蛋白致全身皮疹1例并文獻(xiàn)分析

謝法紅，李淵源，聶 帥，辛海莉（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853）

根據(jù)《中國(guó)破傷風(fēng)免疫預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)》[1]，對(duì)于被金屬切割導(dǎo)致手開(kāi)放性外傷，建議患者常規(guī)接受破傷風(fēng)抗毒素（tetanus antitoxin，TAT）預(yù)防破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌感染。盡管TAT 為機(jī)體提供特異性抗體以預(yù)防破傷風(fēng)感染，但TAT 來(lái)源于經(jīng)過(guò)免疫的馬血清，屬于異源性免疫蛋白，引起過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為5% ～ 30%，致死率約為萬(wàn)分之一[2]，即使皮試陰性，TAT 注射后也會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)[3]。而20 世紀(jì)60 年代國(guó)外開(kāi)始使用破傷風(fēng)人免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin，HTI）[4]，為T(mén)AT 過(guò)敏患者預(yù)防破傷風(fēng)提供了更好的選擇。

HTI 是采集接種破傷風(fēng)類(lèi)毒素的健康受試者血漿，經(jīng)過(guò)低溫乙醇分離提取和病毒滅活制備的免疫球蛋白[5]，因?yàn)閷儆谌送葱裕褂们盁o(wú)需皮試，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的概率很低，臨床上一般用作TAT過(guò)敏患者以及老年人、兒童等不宜做皮試的患者。本文報(bào)道了1 例2 歲患兒肌內(nèi)注射HTI 后發(fā)生全身皮疹等過(guò)敏反應(yīng)的案例，希望提示醫(yī)務(wù)工作者使用HTI時(shí)綜合考慮患者的個(gè)體差異，預(yù)防可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

1 臨床資料

患者，男性，2歲，體質(zhì)量13.7 kg，因“左手外傷”于2018 年11 月20 日來(lái)我院急診科就診，患者曾于4個(gè)月前外傷來(lái)我院就診，肌內(nèi)注射TAT 1500 IU（蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，批號(hào)：201606040），因皮試出現(xiàn)局部過(guò)敏反應(yīng)而未繼續(xù)肌注。既往體健，否認(rèn)藥物和食物過(guò)敏史，其母親為易過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)頭孢類(lèi)抗菌藥物和油漆過(guò)敏。入院體格檢查：T 36.4 ℃，P 72 次·min-1，R 16 次·min-1，BP 112/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心尖搏動(dòng)正常，心界不大，HR 78 次·min-1，律齊，聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，未聞及心包摩擦音。腹軟，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：左手手部X線(xiàn)檢查未見(jiàn)異常。入院診斷：左手外傷。清創(chuàng)處理后肌內(nèi)注射HTI 250 IU（山東泰邦生物制品有限公司，批號(hào)：20180606），給藥后15 min患者全身出現(xiàn)淡紅色粟粒樣斑丘疹，直徑約1 ～ 2 mm，尤以左面部、頸部和胸口較為密集，未見(jiàn)糜爛、破潰及滲液，且伴有嗜睡、精神萎靡癥狀，查體呼吸心率、血常規(guī)檢查指標(biāo)均未見(jiàn)異常，藥師考慮全身皮疹、嗜睡等癥狀可能與破傷風(fēng)人免疫球蛋白有關(guān)。急診留觀4 h 后，未見(jiàn)癥狀減弱或加重，患者出院，電話(huà)隨訪(fǎng)病情變化，患者父母訴停用藥物24 h后嗜睡、精神萎靡癥狀有所好轉(zhuǎn)，72 h后全身皮疹癥狀逐漸減輕，7 d后完全消退，未見(jiàn)色素沉著、脫皮或脫屑，未訴其他不適。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)我國(guó)ADR中心關(guān)于藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]中的5條原則進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：1）患者給藥后15 min出現(xiàn)全身皮疹，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生具有時(shí)間相關(guān)性；2）皮疹、嗜睡等不是HTI說(shuō)明書(shū)中已知的藥品不良反應(yīng)，屬于新發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，但有文獻(xiàn)報(bào)道存在HTI 致過(guò)敏反應(yīng)案例；3）HTI 停用后，患者父母訴患兒全身皮疹、嗜睡等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；4）患者停藥后并未再次使用HTI；5）該患者既往體健，未同時(shí)使用其他藥品，發(fā)生皮疹、嗜睡等癥狀后檢驗(yàn)檢查均未見(jiàn)異常，可排除其他因素的影響。關(guān)于轉(zhuǎn)歸情況，有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，HTI 致過(guò)敏反應(yīng)后留觀、吸氧，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素后可很快緩解，本案例轉(zhuǎn)歸情況同文獻(xiàn)報(bào)道相似。結(jié)合上述原則進(jìn)行評(píng)價(jià)，HTI與全身皮疹、嗜睡的關(guān)聯(lián)性判定為可能。

2.2 破傷風(fēng)人免疫球蛋白致不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀

HTI 能特異性中和破傷風(fēng)毒素，發(fā)揮治療和被動(dòng)免疫預(yù)防作用，其破傷風(fēng)抗體效價(jià)高，且血液中濃度下降速度遠(yuǎn)低于TAT，肌內(nèi)注射HTI 250 IU后血清抗毒素濃度大于最小保護(hù)劑量（0.01 IU·mL-1），可持續(xù)4周[8]。HTI 一般不良反應(yīng)較少，根據(jù)HTI 藥品說(shuō)明書(shū)提示，極少數(shù)人有紅腫、疼痛感，且無(wú)需特殊處理可自行恢復(fù)；一項(xiàng)納入342 例開(kāi)放性外傷應(yīng)用TAT和HTI 對(duì)比研究中，HTI 過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率僅為0.8%（1/118）[9]，盡管過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較低，但仍有臨床報(bào)道其不良反應(yīng)的發(fā)生；周玉婷[10]報(bào)道了39 例開(kāi)放性外傷患者肌注HTI 發(fā)生5 例過(guò)敏反應(yīng)；郭海云等[7]報(bào)道了3 例因TAT 皮試陽(yáng)性，肌注HTI 導(dǎo)致心慌、胸悶等過(guò)敏反應(yīng)的案例；莫玉紅[11]報(bào)道了1 例因左小腿皮膚裂傷肌注HTI致過(guò)敏性休克，搶救無(wú)效死亡的案例；黃亞玲[12]報(bào)道了1 例導(dǎo)致過(guò)敏性休克的相似案例，患者經(jīng)及時(shí)搶救后恢復(fù)。

2.3 破傷風(fēng)人免疫球蛋白引起全身皮疹的機(jī)制

目前HTI引起該不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚不明確，TAT 因其蛋白異源性可引發(fā)IgE 相關(guān)的胸悶、休克等Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)和IgG相關(guān)的蕁麻疹、發(fā)熱等Ⅲ型過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為大小不一的紅色或淡紅色風(fēng)團(tuán)，一般24 h 可消退，可反復(fù)發(fā)生，嚴(yán)重者引起全身癥狀或過(guò)敏性休克[13-14]。有研究[15]顯示，嬰兒時(shí)期的IgE 水平與之后破傷風(fēng)接種發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，不論是TAT 還是HTI，均來(lái)源于破傷風(fēng)類(lèi)毒素，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。HTI 為人血液制品，半衰期長(zhǎng)達(dá)4周，由于該患者第一次使用HTI，可能由于給予的抗體和患者體內(nèi)已經(jīng)存在的抗原之間相互作用形成抗原抗體復(fù)合物，加重患者的抗原負(fù)荷，表現(xiàn)出注射部位或者全身發(fā)生的紅色斑丘疹，甚至出現(xiàn)嗜睡、嘔吐、發(fā)熱等癥狀[16-17]。由于IgG自身的抗原性，IgG大分子聚集，循環(huán)中抗體對(duì)微生物抗原和自身抗原大量存在，激活補(bǔ)體，單核細(xì)胞直接釋放細(xì)胞因子[18]，引起相關(guān)免疫反應(yīng)導(dǎo)致了全身皮疹、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.4 ADR防治處理措施

對(duì)于接種HTI 后出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，應(yīng)首先評(píng)估發(fā)生皮疹的嚴(yán)重程度、是否加重、是否伴隨其他不適癥狀，能否排除原患疾病或者其他因素導(dǎo)致的皮疹、嗜睡，排除其他原因后應(yīng)立即停藥。若癥狀較輕，可在醫(yī)院內(nèi)觀察2 ～ 4 h，待癥狀好轉(zhuǎn)后再離開(kāi)；若4 h 以上癥狀尚未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，應(yīng)離院前請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行復(fù)診并進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，如有病情惡化或其他不適立即隨診；如果癥狀加重或患者無(wú)法耐受，應(yīng)迅速建立靜脈通路，給予糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，待癥狀減輕后逐漸減少激素的劑量或局部外用糖皮質(zhì)激素軟膏；如果出現(xiàn)感染癥狀，適量應(yīng)用退熱和抗菌藥物，同時(shí)患者取平臥位，必要時(shí)予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)[19]。

在使用HTI之前，有必要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者家族史和過(guò)敏史；對(duì)于有TAT過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者慎重給藥，做好相應(yīng)的急救措施準(zhǔn)備，備好腎上腺素或地塞米松等急救藥品；藥物注射后交代患者及家屬，不可劇烈活動(dòng)，觀察期內(nèi)不可離開(kāi)護(hù)士觀察范圍；一旦發(fā)生異常反應(yīng)，立即與醫(yī)生密切配合，對(duì)癥處理，及時(shí)給藥；同時(shí)做好患者家屬的解釋工作，緩解其緊張、恐懼等不良心理情緒，避免糾紛[20]。

綜上，全身皮疹、嗜睡等不良反應(yīng)在HTI說(shuō)明書(shū)中未提及，且對(duì)于嬰幼兒等特殊人群未見(jiàn)該不良反應(yīng)的國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。我國(guó)于2002年開(kāi)始使用HTI，盡管價(jià)格相對(duì)較高，但因?yàn)槠浒踩愿吆褪褂梅奖?，減輕了患者的痛苦，臨床應(yīng)用逐漸增加。HTI適用于對(duì)TAT 過(guò)敏的患者，但是HTI 作為一種免疫蛋白類(lèi)制品，不能完全排除人類(lèi)過(guò)敏的可能，且因?yàn)楣に噺?fù)雜、來(lái)源較少、價(jià)格昂貴，導(dǎo)致人使用免疫蛋白類(lèi)藥品相關(guān)資料較少，很多人未曾接觸[21]。因此有必要在患者使用該藥前詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者家族史和過(guò)敏史，警惕可能發(fā)生的藥品不良反應(yīng)，做好相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防范措施，及時(shí)識(shí)別和判斷是否為該藥物引起的不良反應(yīng)，提出解決方案，并給予患者必要的心理安慰、鼓勵(lì)和支持，確?；颊哂盟幇踩行А?/p>