PD-L1抗體Atezolizumab致多臟器免疫相關不良反應1例

黃榕彬，徐 萍，劉文輝 （.湘潭市第一人民醫院藥劑科，湖南 湘潭 40；.中南大學湘雅二醫院藥劑科，湖南 長沙 400）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，體質量50 kg，因“頭痛、視物成雙2 d”于2018年8月16日（d1）入住神經病學ICU。2016年3月確診為右側浸潤性乳腺癌，行全麻下右乳癌保乳根治術。2016年3月至2018年8月已行多方案多療程化療以及調強放療，腫瘤仍處于進展，評價為PD，入院診斷：1）頭痛復視查因：腦膜癌？梗阻性腦積水？2）右乳腺癌根治術后放化療術后多發轉移（骨骼、淋巴結）。個人史、家族史、婚育史、過敏史等無特殊。

入院查體：T 36.3 ℃，P 112次·min-1，R 14次·min-1，BP 152/97 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。慢性病容，專科查體無特殊，入院輔助檢查血常規和肝功能均正常。腰穿腦脊液細胞學可見大量異型細胞，結合MRI及病史，考慮腫瘤中樞神經系統浸潤。既往抗腫瘤治療效果欠佳，經腫瘤多學科診療及患者知情同意，于d2、d23、d44 分別給予PD-L1 抗體Atezolizumab 1200 mg靜滴，d4開始每周給予甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘內注射抗腫瘤治療。d34，Atezolizumab治療兩周期后肝功能示丙氨酸氨基轉移酶（ALT）166.1 U·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）151.2 U·L-1，考慮Atezolizumab引起的免疫介導性肝炎。根據常見不良反應事件評價標準（CTCAE Version 4.0）評價肝炎嚴重程度為2級，給予注射用還原型谷胱甘肽（2.4 g，qd）和多烯磷脂酰膽堿膠囊（456 mg，tid）護肝治療。護肝10 d 后復查轉氨酶較前下降，肝炎降至1 級。d44繼續行第3周期的Atezolizumab 治療。d51 患者突發呼吸困難及咳嗽費力，呈進行性加重，雙肺布滿濕啰音，血氧飽和度72%。復查MRI 與PD-L1 治療前對比，腦積水并側腦室旁間質性水腫大致同前，腦膜強化程度較前減輕，排除腫瘤進展。胸腹CT 雙肺多發滲出性病變，雙側葉間裂、胸腔、心包積液，考慮雙肺間質性病變、肺部感染。醫師診斷肺部感染可能，不排除Atezolizumab藥物引起，經驗性加用美羅培南聯合利奈唑胺抗感染，輔予氣管插管，呼吸機輔助呼吸，胸腔置管引流術改善呼吸狀況。d53 在抗感染基礎上，呼吸進一步惡化，血氣提示呼吸衰竭，體溫正常，血常規無明顯異常，臨床藥師考慮Atezolizumab所致免疫介導性肺炎可能性大。根據CTCAE Version 4.0 評價，該患者肺炎 3 ～ 4 級，臨床藥師建議停用Atezolizumab及所有化療藥物，使用甲潑尼龍500 mg沖擊3 d，靜注人免疫球蛋白（20 g，qd）調節免疫。復查肺部影像，病灶較前吸收。d56復查ALT 92.2 U·L-1，AST 209.5 U·L-1仍異常，繼續護肝；激素沖擊治療之后改甲潑尼龍（80 mg，iv）維持治療。患者腹痛腹脹，尿淀粉酶7 880.9 U·L-1，胰淀粉酶189.6 U·L-1異常升高，胰腺CT提示急性水腫型胰腺炎、腹水，確診為急性胰腺炎，不排除藥物相關，予禁食，胃腸減壓，抑酶、營養支持等治療。d58 床旁胸片提示雙肺彌漫性滲出病變進展，d61 患者病情惡化，呼之不應，呼吸急促，高熱，T 39.5 ℃，BP 85/53 mm Hg，并發膿毒血癥，多器官功能衰竭。d64宣告臨床死亡。

2 討論

2.1 irAEs關聯性評價

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade，ICB）治療可導致自身抗原免疫耐受缺失和自身免疫過度激活，表現為免疫相關性不良反應（immunerelated adverse events，irAEs）[1]。irAEs 是ICB 特有的不良反應，可累及全身多個臟器和呼吸、消化、心臟、神經、皮膚等多個系統。本例患者在給予Atezolizumab治療2 周期后，先后出現肝功能轉氨酶異常升高；呼吸困難、咳嗽費力，呈進行性加重，影像學提示右肺大面積實質性病變伴間質性損害；腹部疼痛，尿、血胰淀粉酶上升，腹部CT 提示急性胰腺炎。Atezolizumab與肝炎、肺炎、胰腺炎的出現存在合理的時間關系。肝炎、肺炎是說明書目前已知的irAEs，而免疫介導的胰腺炎目前文獻尚未見報道。患者既往無肺部、肝膽胰腺等基礎疾病，免疫治療前肝、肺和胰腺無腫瘤轉移，排除患者由酗酒及肝病引起的胰腺炎，考慮Atezolizumab侵襲胰腺所致。治療前查肝功能正常，肺部X線胸片提示雙肺未見明顯異常。Atezolizumab 用藥同期未合并使用已知的具有肝、肺毒性的藥物，可排除其他藥物引起的irAEs。雖然嚴重感染時也可造成肝臟毒性、出現肺部癥狀，但患者肝功能轉氨酶異常升高時，未合并感染，停藥后給予還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿護肝，肝功能指標好轉。免疫介導性肺炎影像類似于間質性肺炎，臨床癥狀表現包括陣發性或持續性干咳、呼吸急促困難和血氧不足，癥狀常與晚期非小細胞肺癌或重癥肺炎重疊，鑒別上存在一定難度[2]。醫師結合該患者臨床癥狀及肺部CT診斷肺部感染可能但不排除Atezolizumab 所致肺炎。在給予甲潑尼龍激素沖擊，人免疫球蛋白調節免疫，患者呼吸較前好轉，據此不能排除肺部癥狀與Atezolizumab 使用無關。因此，根據國家ADR 中心制定的關聯性評價標準評價Atezolizumab所致的肝炎、肺炎為很可能，胰腺炎為可能。

2.2 irAEs發生特點與機制

Atezolizumab 是一種PD-L1 單克隆抗體，也是ICB 之一，通過阻斷T 細胞與腫瘤細胞之間的PD-1/PD-L1 信號通路，刺激T 細胞重新識別癌細胞，利用自身免疫攻擊腫瘤，是復發轉移性晚期乳腺癌個體化治療重要策略之一[3]。Atezolizumab可使晚期乳腺癌患者無進展生存期獲益明顯，且耐受情況可[4]，常見疲勞、發熱和惡心不良反應[5]，而肝炎、肺炎、結腸炎、垂體炎、甲狀腺功能異常等irAEs 更值得臨床應用時警惕。

一項納入36項（n = 15 370）研究薈萃分析報道，與化療相比，PD-1/PD-L1特異性器官irAEs常見結腸炎、肝炎、肺炎、甲狀腺功能減退和垂體炎[6]。PD-1/PD-L1 導致的肺炎發生率為2% ～ 4%，其中≥3 級為1% ～ 2%，肝炎發生率在5% ～ 10%[7]。不同器官irAEs 發生頻率和發生時間不同，irAEs 可發生在治療全過程以及治療結束后，甚至發生在啟動治療后的1 年內[8]。以用藥1 ～ 6 個月內較為多見，其中肝臟毒性出現相對較早，常表現為轉氨酶的升高，通常在用藥后4 周開始出現；肺部次之，在用藥9 周后出現[9]。該患者irAEs出現的時間與文獻報道基本相符。PD-1/PD-L1涉及胰腺的irAEs較為罕見，其中致死性irAEs又以肝炎和肺炎最為常見[10]。該患者使用Atezolizumab 后表現出多器官irAEs，相繼特異性靶向肝、肺、胰腺，肝炎較為輕微，以肺炎最為嚴重，根據CTCAE 4.0判斷肺炎程度，該患者咳嗽費力，呼吸困難，影響日常生活，肺炎 3 ～ 4級。2018年NCCN[11]和歐洲免疫相關性毒性管理指南[7]建議出現3或4級肺炎永久停用ICB，加用2 ～ 4 mg·kg-1甲潑尼龍琥珀酸鈉或高劑量類固醇治療，持續6周甚至更長時間直至恢復至1 級；若類固醇治療48 h 無緩解或加重，則加用環孢素或嗎替麥考酚酯等其他免疫抑制劑或靜脈滴注免疫球蛋白。文獻報道使用PD-1 出現肺炎的患者大部分需要接受類固醇治療，治療持續時間為20 ～ 154 d[12]，該患者在使用甲潑尼龍500 mg沖擊治療3 d，80 mg維持治療6 d后，因病情進展死亡。

關于irAEs 發生的原因以及病理生理學機制尚未完全闡釋，目前學者研究認為irAEs 發生的潛在機制主要有四種：1）ICB 活化的T 細胞攻擊正常細胞或浸潤正常組織；2）自身抗體活性增加（如ICB 導致的甲狀腺功能異常）；3）炎性細胞因子的增加，其中Ipilimumab 誘導的結腸炎患者可發現白細胞介素-17水平異常升高；4）由于正常組織表達的細胞毒T 淋巴細胞相關抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）與CTLA-4 抗體直接結合，可增強補體介導的炎癥反應，如垂體炎的發生[13]。該患者發生Atezolizumab 導致的多器官irAEs，發生機制可能與免疫細胞浸潤正常肝、肺、胰腺組織有關，具體原因及機制尚有待進一步探究。Liudahl等[14]學者研究顯示B 細胞的變化與ICB 治療后irAEs 發生有關，提示循環B細胞的變化可作為irAEs風險預測的獨特免疫生物標志物，即在使用ICB時通過測定循環B細胞以提前預測irAEs發生的可能，進而規避irAEs風險。

2.3 臨床建議

目前PD-1/PD-L1免疫治療多應用于腫瘤的治療，但由于ICB 引起的irAEs 可涉及多個系統，并可迅速發展甚至導致死亡，因此臨床醫務人員應重視irAEs。對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。輕度的irAEs，無需停止ICB的治療，給予對癥處理即可。對于嚴重的irAEs，需永久停用ICB，并使用糖皮質激素等免疫抑制劑進行治療。同時需警惕ICB irAEs的延遲效應，即停用后，irAEs 仍可能出現。治療期間及治療后需定期監測血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、胸部X 線等，若出現任何異常應及時停用并給予對癥治療，以避免疾病的進一步惡化。