原料藥研發環節風險管理研究

劉澤華，梁 佳，宋曼銅

（1.麗珠醫藥集團股份有限公司，廣東 珠海 519020； 2.沈陽醫學院，遼寧 沈陽 110034）

新藥研發具有投資大、風險高、收益豐的特點，其高風險性增加了新藥研發的總成本。一種新藥從研發到上市，至少需要數千萬的經費投入，以及數年甚至數十年的時間投入[1]，風險管理在該過程中起重要作用。目前對藥物研發的風險管理主要是在宏觀層面上對整個流程的控制，但藥物從研發到上市的每個環節面臨的風險都不同，需形成有針對性的風險管理體系。原料藥（API）是藥物發揮作用的主要物質，其質量優劣是藥品質量控制的關鍵和源頭，從根源上影響著藥物的安全性與有效性[2]。藥物研發繞不開API的研發，API研發作為藥物研發的起始環節，直接決定后續環節的成敗，而其影響因素較多，應成為藥物研發重點關注的環節。以下詳細分析API研發過程中所面臨的各種風險及相應對策。

1 風險因素

1.1 技術風險

技術風險是指藥物研發的技術層面所面臨的風險，也是對藥物研發影響極大的風險因素。藥物研發是一種高技術需求活動，技術的先進性與成熟度將對藥物研發項目的結果產生重要影響[3]。技術水平會影響藥物研發過程的難度，從而影響整個項目的成功率。社會技術不斷革新在降低生產成本的同時，也會嚴重打擊傳統生產工藝。而過于先進的技術，即使在API研發階段已經掌握，但往往因為產能轉化或技術成本問題而不能取得實際的經濟效益。

1.2 知識產權風險

藥物研發尤其是API研發，必然涉及知識產權問題，主要是專利保護與專利規避之間的博弈。隨著醫藥行業國際化的不斷深入，知識產權保護的重要性更加凸顯，藥物研發所面臨的知識產權風險比以往更加嚴峻。近年來，許多藥物研發企業都陷入知識產權的法律糾紛中[4]。知識產權風險大體分為兩種：一是專利侵權的風險，主要是對專利文獻搜集不完整，對專利分析不到位，或對專利法律法規認識不足，在專利有效期間，未經專利權人授權同意，使用專利保護方法進行生產研究以獲取利潤；二是專利被侵權的風險，由于我國知識產權保護起步較晚，許多研發企業知識產權意識淡薄，對專利申請不夠重視，沒有及時申請相關專利，一旦核心技術泄露被人搶注專利，投入的人力物力將全部為他人所用[5]。

1.3 經費風險

就藥物研發而言，在投入巨大資金后，其市場回報仍存在較大的不確定性。藥物研發周期較長，經費預算不足和不合理運用會給整個項目帶來較大風險[6]。API研發作為藥物研發的上游環節，如果經費預算不足，將導致后續工作無法繼續進行，而一旦該環節費用成本太高，企業負擔較重，又可能導致后期資金短缺，項目的預期目標無法實現。

1.4 管理風險

API研發是團隊的合作，低管理水平為該環節的重要風險。管理層的能力和其制訂的管理模式直接決定整個研發項目的推進方式。合理、健全的管理體系能使團隊中的人員最大限度地發揮其優勢，從而快速推動項目進行，縮短項目周期[7]。反之，則可能制約團隊的發展與項目的進程，甚至導致團隊人才流失，項目失敗。

1.5 政策風險

藥品是關系人們健康的特殊商品，因此受各種政策影響較大。政府在藥物研發的各個環節均建立了相關政策，以保障藥物從研發到最終上市的整個過程，營造利于藥物創新活動的政策環境[8]。從另一角度來看，國家政策的制訂出發點也是保障廣大人民群眾的健康安全。如新出臺的法規要求，進行仿制藥研發的項目，必須要與原研產品各方面質量指標進行對照，確保與已上市品種的質量一致或生物等效，口服片劑要求溶出曲線與原研藥品一致。從API研發角度來看，要求對原研藥品的晶型研究必須透徹[9]，必然會延長項目的周期，增加研發成本，推遲藥物上市時間。

1.6 生產風險

基于化學生產的特殊性，API在實驗室小試與車間生產有許多不同之處。許多工藝由于各方面原因，放大過程中會產生各種風險[10]，首先是設備不匹配，實驗室小試階段所用設備與車間生產的設備有很大差異，有些實驗室可以實現的操作在車間很難實現；其次是操作人員技術問題，從事實驗室小試研發的人員往往學歷較高，但對車間情況不了解，而車間技工較熟悉各種車間操作，卻受知識儲備限制不了解工藝本質特點。因此，實驗室工藝轉移至生產車間將面臨許多風險因素，如原料方面的問題，主要包括找不到供應商，供應商生產能力跟不上，或供應商產品質量不達標等問題；化學反應本身局限的問題，如一些較劇烈的反應不適合放大等[11]。

1.7 質量風險

藥物的質量直接影響消費者的安全，因此對質量的風險管理研究最透徹。《藥品生產質量管理規范》（GMP）對質量風險的管理主要集中在藥品生產階段，而對藥物研發階段特別是API研發環節的質量管理卻缺少相應的規范性文件[12]。根據質量源于設計（QbD）的理念，藥品的質量是被設計出來的，故在研發各階段必須時刻做好質量風險管理[13]。

1.8 安全風險

與制劑、臨床等其他環節相比，API生產因其獨特的性質還面臨安全風險。近兩年化工廠安全事故頻發，給社會和國家帶來巨大損失，而對于企業來說，這種損失是致命的。API的生產過程是化合物的合成過程，API生產企業本質上屬于化工企業，必須重視安全風險。生產上的安全風險除安全管理上的漏洞外，有相當部分原因來自生產工藝，因此，從API研發階段開始便應采取相應措施將安全風險降至最低[14]。

2 應對策略

2.1 技術風險

加強技術投入，密切關注醫藥化學等各個領域的最新科研動態，及時了解生物領域和化工醫藥行業的研發進展。鼓勵對傳統制藥化工工藝的技術革新，提高API品質，增加藥品的市場競爭力，有效降低因技術原因導致的風險。藥物研發過程中必須充分考慮該項目所涉及的技術成熟度與企業自身的研發能力相匹配性，采取合理措施降低風險。對于與自身研發能力相匹配的項目，企業可根據自身能力開展多個項目以分攤風險，而一些項目中涉及的技術超出企業研發能力時，應考慮與有相應實力的研發機構合作，以降低風險。

2.2 知識產權風險

應注重藥物研發機構的知識產權意識，根據企業具體情況成立專門的知識產權部門。仿制藥研發的API環節應著重關注原研藥品的專利動態，全面收集專利信息，評估專利侵權的風險。以下幾種措施可成為減少專利侵權的備選方案：一是通過專利分析，發現無效的對方專利；二是發掘專利漏洞，突破對方專利；三是研發新工藝，規避對方專利。創新藥研制過程中，應對一系列研發成果及時進行專利申請，以形成完整的專利保護體系，對該項目產品進行全方位保護。同時，從事研發的人員也應學習相關法律法規知識，關鍵技術與商業秘密應采取一定措施加以保護，嚴防泄露。

2.3 經費風險

藥物研發項目立項之時應針對開發投入與投資回報來制訂合理的預算及費用的分配方案。API研發作為整個項目的上游環節，資金分配更應合理。切忌投入過量的經費在設備設施方面。相對其他環節，API研發環節對資金的需求較小，但基于化學反應與生產的特殊性，批量的變化往往作為一個重要風險因素去對待，因此，即使前期研究，在材料購買方面的經費必須是充足的。應建立及時的財務問題反饋系統，按項目進度，實時評估經費風險，由有經驗的財務人員指導項目研發團隊完成項目經費預算及經費分配方案，為API開發環節提供合理、充足的經費。

2.4 管理風險

應加強建立高效的組織結構，每個項目配備項目經理，科室制度與項目組制度互相結合。聘用有經驗的項目管理者，跟進藥物研發項目進度，保證項目順利進行。建立有效的工作激勵模式，挖掘研發團隊人員的創造潛能與自身優勢，調動研發人員的研發熱情。建立良好的團隊內交流氛圍，形成知識互補、能力協同與知識共享的研發環境。建立完整的風險管理體系，每個項目組應有專門人員負責對API研發過程中各種風險進行識別、評估和管理。

2.5 政策風險

企業不應把國家政策作為發展的約束，而要認真學習政策精神，并將其作為企業發展的風向標。這就要求企業在立項時對相關政策法規進行深入研究，科學立項。在研發全階段（包括API研發階段）按相關技術指導原則科學地設計試驗。實時關注國家政策的變化，根據變化調整項目安排，使項目進展緊貼政策要求，確保申報順利。

2.6 生產風險

設備方面，立項時，項目負責人應先考察生產車間，確立設備大致情況，如當前設備不能滿足該項目生產，應及時根據需求添置新設備；實驗室小試階段盡量考慮放大生產可能出現的設備方面的狀況，盡量避免使用不適合工業化生產的生產工藝。人員方面，標準操作規程（SOP）的制訂應盡量詳細，避免研發人員和車間操作工人因學歷、經驗不同造成認知分歧；工藝轉移后，要對操作人員進行嚴格的產前培訓，培訓合格方能上崗。原料方面，在小試階段應盡可能多地聯系一些供應商，然后根據供應商資質、產品質量、供應能力、價格等因素對供應商進行篩選，最后應保留2～3家原料供應商，確立合作關系后要定期對供應商的質量概況進行審計。

2.7 質量風險

在API研發階段即主動識別可能影響后續環節質量風險的因素，并對這些因素加以控制，從藥物研發的源頭開始保障藥品的質量，一直覆蓋藥物生命周期的全過程。首先，在研發過程中的項目管理模式盡可能模擬生產的管理模式，前瞻性地預防生產過程中可能的質量風險。其次，保證實驗室研發數據的真實性、完整性和可追溯性，企業研發團隊必須建立良好的原始記錄管理程序，對相關數據的生成、錄入、備份、輸出等各個環節進行風險控制[15]。

2.8 安全風險

API生產過程中使用的工藝助劑往往是導致安全風險的主要因素。進行實驗室小試時，應重點考慮小試在放大生產中可能出現的安全隱患，盡量避免使用化學性質不穩定的試劑，同時，毒性試劑、易揮發試劑及易積聚靜電的試劑都應謹慎考慮，經評估，可合理犧牲產率來降低安全風險。生產工藝是導致安全風險的另一重要因素，由于批量的差異，生產過程中一些化學現象往往在小試階段難以發現，較為劇烈的化學反應在放大過程中雖較危險，但因其容易發現反而降低了安全風險的概率。另外，一些溫和的反應易使人疏忽，尤其是具有潛放熱效應的化學反應，應盡早在小試階段加以識別，放大生產時提前采取相應措施避免危險，必要時可改變工藝路線或直接購買中間體，縮短反應路線。

3 結語

藥物研發是涉及多個學科、多個領域的創新工作，其目的為得到安全性、有效性良好及質量一致的藥品，以保障廣大人民群眾的生命健康。基于藥物研發的復雜過程，面臨著諸多不確定因素。依據藥物研發每個環節特點而制訂相應的風險管理措施十分重要。API是最能影響藥品質量的因素，其研發環節是藥物研發的上游階段，因此，建立針對性的風險管理方法有重要意義。本文結合API研發與生產的特點，全面分析其研發工作面臨的各種風險因素，并依據各種風險制訂相應的應對策略，能有效降低藥物研發過程中API環節風險發生的概率，降低研發風險，可為藥物研發的風險管理提供參考。