1例房顫導(dǎo)管消融術(shù)后肝功能異常抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

楊 萍，沈艷琳，張金蓮，李莉霞

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092）

根據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC）歐洲房顫管理指南，對(duì)于藥物治療無(wú)效、有癥狀的陣發(fā)性發(fā)房顫患者，導(dǎo)管消融治療的推薦級(jí)別為ⅠA類，推薦為一線治療。無(wú)器質(zhì)性結(jié)構(gòu)性心臟病患者ⅠA類推薦決奈達(dá)隆、普羅帕酮、索他洛爾、氟卡尼等治療藥物，冠狀動(dòng)脈心臟病、瓣膜病、顯著左室肥厚的患者ⅠA類推薦決奈達(dá)隆、索他洛爾、胺碘酮，心衰患者ⅠA類推薦胺碘酮。胺碘酮作為抗心律失常藥物的一類用藥，臨床應(yīng)用十分廣泛。抗凝是房顫患者必不可少的治療，可預(yù)防循環(huán)栓塞的發(fā)生，最大限度地減少并發(fā)癥（如腦栓塞）的發(fā)生。對(duì)于穩(wěn)定抗凝治療階段合并服用胺碘酮可增強(qiáng)華法林的抗凝效果，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），但會(huì)增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］故兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意華法林劑量的調(diào)整。本研究中通過(guò)對(duì)1例射頻消融術(shù)后合并使用胺碘酮及華法林并出現(xiàn)肝功能異常的病例分析，為臨床藥師更好地開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 臨床資料

患者，男，55歲，因反復(fù)心悸1年入院。既往無(wú)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)吸煙、嗜酒史，曾行闌尾切除術(shù)。現(xiàn)病史：入院前1年出現(xiàn)陣發(fā)性心悸，發(fā)作時(shí)無(wú)明顯誘因，發(fā)作時(shí)自覺(jué)心率較快，最高為180次/分，持續(xù)5～10 min，休息可緩解。查心電圖示房顫，予以阿司匹林、倍他樂(lè)克治療。近1個(gè)月發(fā)作頻繁、持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，加大藥物劑量無(wú)法控制。為進(jìn)一步治療，門診以“心律失常（陣發(fā)性房顫、CHA2DS2-VASc 0分、房早、短陣房速）”收治入院。近日患者精神可，食納、睡眠可，大、小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。

2 臨床檢驗(yàn)與檢查

2.1 生化檢驗(yàn)

入院查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.1×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)48.3%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.33×1012/L，血小板計(jì)數(shù)194×109/L，余均正常；肝功能示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）18 U/L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）14 U/L，均正常；腎功能示：尿素氮 6.58 mmol/L，肌酐 80 μmol/L；尿酸291 μmol/L；甲狀腺功能示：游離三碘甲狀腺原氨酸4.52pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸 20.14pmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?.58nmol/L，總甲狀腺素134.10nmol/L，促甲狀腺素 2.01 μU/mL；凝血指標(biāo)示：D- 二聚體0.05 mg/L，INR 0.97；電解質(zhì)示：鈉 142 mmol/L，鉀4.3 mmol/L，氯 104 mmol/L；心功能指標(biāo)示：B 型利鈉肽原78.99 pg/mL，肌鈣蛋白 0 ng/mL；血糖、血脂水平均正常，尿常規(guī)、糞便常規(guī)未見(jiàn)異常。

2.2 檢查

患者入院心電圖顯示：竇速、房早、時(shí)呈成對(duì)出現(xiàn)、短陣性房速。心電監(jiān)護(hù)示：陣發(fā)性快速型房顫。24 h動(dòng)態(tài)心電圖示：竇性心律、房早（連發(fā)成對(duì)）短陣性房速、陣發(fā)性心房顫動(dòng)。心電彩超示：各房室大小正常范圍，室間隔與左室后壁厚度正常，左室收縮功能未見(jiàn)異常，左室舒張功能稍減退；輕度二尖瓣反流，輕度三尖瓣反流；心律不齊。冠脈CT示：冠狀動(dòng)脈前降支、回旋支、右冠未見(jiàn)明顯管腔狹窄。食道造影示：未見(jiàn)明顯器質(zhì)性病變，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖左心耳及左心房?jī)?nèi)未見(jiàn)明顯異常。

3 診治過(guò)程

患者入院后完善各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查，排除手術(shù)禁忌證，于入院第4天導(dǎo)管消融術(shù)。術(shù)后，給予胺碘酮注射液300 mg靜脈滴注，每日1次，以及胺碘酮片200 mg口服，每日3次，抗心律失常。術(shù)后第2天，加用華法林2.5 mg口服，每日 1 次。INR 值目標(biāo)范圍為 2.0～3.0。術(shù)后第6天，復(fù)查肝腎功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ALT上升至90 U/L，AST上升至60 U/L，出現(xiàn)肝損傷，停用胺碘酮靜脈制劑，加用保肝藥物谷胱甘肽1.2 g靜脈滴注，每日1次。術(shù)后第8天，查肝酶指標(biāo)，ALT繼續(xù)上升至203 U/L，AST上升至135 U/L，停用胺碘酮片劑，繼續(xù)使用保肝藥物。常規(guī)監(jiān)測(cè)INR值，術(shù)后第6天，INR值為1.23，第 8 天為 2.24，第 12 天為 2.73，第 16 天升至3.17。臨床藥師通過(guò)藥學(xué)查房發(fā)現(xiàn)，患者無(wú)出血癥狀及體征，考慮由藥物引起的可能性極大。臨床藥師針對(duì)所用藥物，分別從藥物相互作用、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行排查，認(rèn)為可能是胺碘酮引起的肝臟損傷及胺碘酮與華法林相互作用引起INR值異常升高，建議將華法林減量至1.875 mg，口服，每日1次，建議被采納。術(shù)后第 18天，復(fù)查INR，繼續(xù)上升至3.9，藥師建議停用華法林，建議被采納。復(fù)查肝功能指標(biāo)，恢復(fù)正常，ALT 50 U/L，AST 20 U/L。術(shù)后第 20 天，復(fù)查 INR，降至 2.21，藥師建議重新啟動(dòng)抗凝治療，加用華法林1.25 mg，口服，每日1次；術(shù)后第24天，復(fù)查INR為1.41，建議華法林加量至1.875 mg口服，每日1次，建議被采納。患者體征平穩(wěn)，心率70次/分，律齊，未及額外心音，心電監(jiān)護(hù)顯示竇律，準(zhǔn)予出院，囑患者出院后繼續(xù)監(jiān)測(cè)INR值，及時(shí)調(diào)整劑量。

4 討論

4.1 患者肝功能異常原因分析

對(duì)于患者術(shù)后發(fā)生肝功能損傷的原因，藥師從疾病因素和藥物因素方面進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，一些疾病因素如乙肝、慢性肝病、心力衰竭、瘀血性肝病等可引起肝酶升高，但患者既往無(wú)肝病史，且入院查肝酶指標(biāo)是正常的，無(wú)心力衰竭癥狀及體征；在治療過(guò)程中使用抗心律失常藥物胺碘酮注射液及片劑、控制心率藥物美托洛爾緩釋片、抗凝藥物低分子肝素、華法林，以及輔助藥物磷酸肌酸鈉、蘭索拉唑。其中，美托洛爾肝臟不良反應(yīng)罕見(jiàn)；泮托拉唑出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)非常罕見(jiàn)，曾出現(xiàn)黃疸的嚴(yán)重肝損害、伴或不伴肝衰竭；抗凝藥物低分子肝素可增加血中某些酶的水平（轉(zhuǎn)氨酶），華法林出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)非常罕見(jiàn)，曾出現(xiàn)可逆肝酶升高、瘀膽性肝炎等；輔助用藥磷酸肌酸鈉未提及有此類不良反應(yīng)。《胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南2008》中提及，胺碘酮導(dǎo)致肝功能損傷的發(fā)生率為15%～30%，靜脈應(yīng)用發(fā)生肝臟損害較口服多見(jiàn)。LEWIS等［2］的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，口服胺碘酮治療后出現(xiàn)無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶水平升高者25例（24.04% ），出現(xiàn)有癥狀性肝損傷者 3 例（2.88% ）；HUANG等［3］回顧性分析802例胺碘酮靜脈用藥患者，101例（12.59%）出現(xiàn)肝損傷，其中肝功能輕度異常92 例（11.47%），重度異常 9 例（1.12%）。根據(jù)《國(guó)家藥品不良反應(yīng)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)》，藥師認(rèn)為患者出現(xiàn)暫時(shí)性的肝酶升高可能與胺碘酮藥物的使用相關(guān)。胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，脂溶性高、分布容積大、半衰期長(zhǎng)（平均56 d），主要經(jīng)肝臟CYP450酶代謝，代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮也具有藥理活性，且比胺碘酮的半衰期長(zhǎng)。考慮引起肝損傷多與胺碘酮及去乙基胺碘酮毒性相關(guān)。1）線粒體毒性。胺碘酮的苯并呋喃環(huán)可破壞肝細(xì)胞線粒體氧化和電子傳遞過(guò)程，同時(shí)乙基胺碘酮也能抑制呼吸鏈，從而導(dǎo)致線粒體失活，氧化磷酸化解偶聯(lián)，β氧化受損，引起肝毒性［4］。2）自由基機(jī)制。胺碘酮在抑制電子傳遞鏈的同時(shí)可產(chǎn)生大量活性氧，使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道開(kāi)放，導(dǎo)致線粒體膜上的細(xì)胞色素C釋放觸發(fā)凋亡，引起肝細(xì)胞壞死。3）酶抑制作用。胺碘酮及乙基胺碘酮可明顯抑制 CYP2D6，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C8，導(dǎo)致藥物濃度增高，直接損害HepG2細(xì)胞，還增加經(jīng)肝酶代謝而有潛在肝毒性藥物的濃度。靜脈使用胺碘酮出現(xiàn)不良反應(yīng)多考慮與助溶劑聚山梨醇酯80相關(guān)，其毒性作用有肝細(xì)胞膜損傷，破壞細(xì)胞完整性，增加細(xì)胞滲透性，致轉(zhuǎn)氨酶漏出；抑制肝細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷活性，減少胺碘酮與肝細(xì)胞的結(jié)合與運(yùn)輸；抑制CYP3A4和Pgp13，影響胺碘酮代謝。

4.2 抗凝治療方案分析

患者反復(fù)心悸發(fā)作1年，查心電圖示房顫，予以阿司匹林、倍他樂(lè)克治療。近期發(fā)作頻繁，藥物治療效果不佳，以“陣發(fā)性房顫（CHA2DS2-VASc 0分）”收治入院，行導(dǎo)管消融術(shù)治療。根據(jù)《2016ESC房顫管理指南》，CHA2DS2-VASc評(píng)分≥1分的患者推薦抗凝治療。消融術(shù)后處于高凝狀態(tài)，主要是由于凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)三方面失衡所致，且可延續(xù)到術(shù)后24～48 h［5］。血栓栓塞是消融術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率較高。因此，抗凝治療對(duì)于預(yù)防術(shù)后血栓事件的發(fā)生十分重要。根據(jù)《2012HRS/EHRA/ECAS房顫導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)》，應(yīng)在消融后當(dāng)天或第2天繼續(xù)應(yīng)用華法林治療，在INR達(dá)2.0前，應(yīng)用低分子肝素或普通肝素過(guò)渡。術(shù)后至少需要抗凝2個(gè)月。患者在術(shù)后第1天使用低分子肝素抗凝，第2天加用華法林抗凝，與低分子肝素重疊使用3 d。在服用華法林過(guò)程中，患者INR值上升平穩(wěn)，達(dá)到目標(biāo)范圍，但術(shù)后16 d出現(xiàn)INR值異常升高。藥師分析發(fā)現(xiàn)，患者在導(dǎo)管消融術(shù)后肝酶升高，出現(xiàn)暫時(shí)性的肝功能損傷。肝臟是凝血因子合成的主要場(chǎng)所，如凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，還有凝血通路中重要的纖維蛋白原、凝血酶原等，肝功能受損可能導(dǎo)致凝血因子合成不足，從而影響凝血途徑的激活，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，間接增強(qiáng)華法林的抗凝作用。華法林是雙香豆素類抗凝藥，通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的活化而發(fā)揮抗凝作用［2］。華法林主要在肝臟代謝，通過(guò)CYP450酶，主要是經(jīng)過(guò)CYP2C9代謝，肝功能受損可能會(huì)影響華法林的代謝。當(dāng)肝臟功能損傷，可能導(dǎo)致代謝酶合成障礙及活性減弱，華法林代謝減慢，體內(nèi)華法林的消除減慢，其抗凝作用會(huì)增強(qiáng)。此外，患者術(shù)后合并使用抗心律失常藥物胺碘酮注射劑及片劑，胺碘酮常用作房顫患者復(fù)律及維持竇性心律治療，療效顯著。胺碘酮口服吸收遲緩且不規(guī)則，生物利用度約為50%，長(zhǎng)期服藥半衰期為13～30 d。有較高的血漿蛋白結(jié)合率，華法林同樣與血漿蛋白結(jié)合率很高，胺碘酮可能與其競(jìng)爭(zhēng)蛋白受體，使血中游離的華法林濃度升高。胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物脫乙基胺碘酮通過(guò)抑制CYP2C9和CYP1A2的活性，使（S，R）-華法林的代謝受到抑制，尤其是抑制S-華法林代謝為主要代謝產(chǎn)物S-7-羥基華法林的過(guò)程受抑制，導(dǎo)致血中S-華法林質(zhì)量濃度升高，其抗凝作用增強(qiáng)［6］。胺碘酮通過(guò)非選擇性降低華法林清除率，使（S，R）-華法林的血漿質(zhì)量濃度均顯著升高，導(dǎo)致PT明顯延長(zhǎng)［6］。胺碘酮可使心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加3.2倍（P＜0.01），是華法林所致出血的極高危因素［7］。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與華法林合用，在相同達(dá)標(biāo)INR情況下，華法林平均降幅為44%，兩藥相互作用的高峰出現(xiàn)在第7周，胺碘酮的維持劑量與華法林的劑量呈負(fù)相關(guān)［1］。結(jié)合本例患者，使用胺碘酮后出現(xiàn)INR值異常升高，經(jīng)過(guò)臨床藥師干預(yù)，及時(shí)調(diào)整劑量與停藥，INR恢復(fù)至目標(biāo)范圍，后維持劑量減少1/4（1.875mg/d）。患者出院時(shí)給予用藥宣教，注意食物及藥物對(duì)華法林抗凝作用的影響，每周監(jiān)測(cè)INR值，及時(shí)調(diào)整劑量，使其維持在目標(biāo)范圍。

可見(jiàn)，臨床藥師在治療過(guò)程中應(yīng)關(guān)注胺碘酮可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，定期復(fù)查肝功能、甲狀腺功能和肺功能指標(biāo)等，為患者提供安全有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。由于胺碘酮可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，治療過(guò)程中華法林應(yīng)注意減量1/4～1/2。臨床藥師進(jìn)行用藥宣教，使用華法林的過(guò)程中應(yīng)注意藥物及食物對(duì)其影響，監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間及INR值，及時(shí)根據(jù)INR調(diào)整劑量，注意有無(wú)出血癥狀等，為臨床安全合理用藥提供幫助。