臨床藥師參與1例侵襲性肺曲霉病個體化治療分析*

徐文俊，陸康生，朱 華，孫家艷，李賢文

（江蘇省蘇北人民醫院·揚州大學臨床醫學院，江蘇 揚州 225001）

侵襲性肺曲霉病（IPA）的主要病原菌是煙曲霉、黃曲霉、土曲霉等［1］。美國胸科協會（ATS）肺部真菌感染指南［2］和美國感染病協會（IDSA）曲霉病診治指南［3］推薦，伏立康唑作為治療IPA的首選用藥。伏立康唑作為廣譜三唑類抗真菌藥物，體內呈非線性藥代動力學特性，經CYP450酶代謝（CYP2C19酶為主，該酶具有遺傳多態性，致伏立康唑血藥濃度具有個體差異）。伏立康唑臨床療效及毒性反應與其暴露量相關，低暴露會導致臨床療效不佳，高暴露會增加藥物毒性反應，如視覺障礙、轉氨酶升高、中樞神經系統障礙等［4］。本研究中針對1例伏立康唑口服治療效果不佳的侵襲性肺曲霉病患者，臨床藥師從血藥濃度監測、基因型檢測、藥品不良反應等角度分析了整個藥物治療過程，以期達到最佳治療效果，為侵襲性肺曲霉病的治療累積經驗。

1 臨床資料

患者，女，69歲，反復咳嗽、咳痰5月，于2018年5月21日入院。既往有慢性胃炎史、高血壓史30余年，5個月前曾因無明顯誘因出現咳嗽、咳痰、發熱（最高體溫38.7℃）伴畏寒、寒戰入院。2018年1月15日胸部CT提示，兩肺炎癥，部分病灶空洞形成，考慮特異性感染可能。2018年 1月 9日，G試驗614 pg/mL；2018年1月11日，痰培養提示，煙曲霉生長，臨床醫師給予“伏立康唑200 mg/q12 h，ivgtt”抗真菌治療。患者此次入院前規律口服伏立康唑膠囊（四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字H20080787，批號為1804031，規格為50 mg）每次200 mg，每日2次；抗真菌3個月余，近期咳嗽、咳痰較前加重，量多，痰液拉絲，難咳出，入院時（2018年5月21日）查胸部CT示，兩肺感染，部分病灶較前吸收，兩側胸膜稍增厚。入院診斷為肺真菌感染、高血壓、慢性胃炎。

患者入院后，臨床醫師結合其體征及近期肺部真菌感染病史，立即給予靜脈滴注注射用伏立康唑（商品名威凡，Pfizer Limited，進口藥品注冊證號H20150290，批號 Z521501，規格為每支 200 mg）200 mg，每 12 h 1 次。2018年5月21日，血常規示白細胞計數5.24×109/L，中性粒細胞百分比44.0%，血小板計數152×109/L；2018年5月22日，痰真菌培養陰性，涂片見霉菌，G試驗小于10 pg/mL，GM 試驗0.25 pg/L。患者抗真菌已有一段時間，臨床藥師建議分別采集血樣送伏立康唑血藥濃度監測及CYP2C19代謝酶基因檢測，2018年6月13日，臨床醫師及臨床藥師結合伏立康唑血藥濃度（0.44 μg/mL）及基因檢測結果（未檢測到*2 和*3 突變基因）考慮療效不佳原因可能與伏立康唑代謝較快和血藥濃度降低有關，調整治療方案，加大給藥劑量為每次300 mg，每12 h1次，2018年6月27日復查伏立康唑穩態血藥濃度為4.37 μg/mL，達目標穩態濃度。2018年6月 23日生化檢驗示，總膽紅素 22.3 μmol/L、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）495 U/L、天門冬酸氨基轉移酶（AST）764U/L、r-堿性磷酸酶（r-ALP）799U/L，2018 年6月24日的血淀粉酶為592 U/L。臨床藥師建議積極評估療效，監測肝腎功能，避免不良反應發生。2018年6月26日復查胸部CT示，兩肺感染，較前大致相仿；經保肝治療后，肝功能完全恢復正常；2018年7月1日，患者病情好轉出院。

2 用藥分析和藥學監護

2.1 侵襲性肺曲霉病的藥物治療

美國感染病協會（IDSA）曲霉病診治指南［3］推薦伏立康唑作為治療IPA的首選用藥，替代治療用藥包括兩性霉素B脂質體、艾沙康唑或兩性霉素B其他脂質制劑；不建議將棘白菌素作為主要治療用藥，當唑類和多烯類禁用時，可使用棘白菌素（米卡芬凈、卡泊芬凈）治療；對于強烈懷疑IPA的患者，指南建議在進行診斷性評估時，盡早開始抗真菌治療；對于確診為IPA的患者，可考慮伏立康唑聯合棘白菌素類抗真菌治療；建議IPA治療療程至少6～12周，療程取決于機體免疫抑制程度及持續時間、病灶部位和病情改善情況等。

伏立康唑常規推薦劑量：成人及兒童，無論是靜脈滴注還是口服給藥，第1天均應給予負荷劑量，使血藥濃度盡快達到穩態。靜脈滴注為負荷劑量每次6 mg，維持劑量對于曲霉感染為每次4 mg，口服給藥時負荷劑量為每次400 mg，維持劑量為每次200 mg，均為每12 h 1次。分析本例患者療效不佳原因主要有伏立康唑口服穩態血藥濃度未達治療窗范圍，CYP2C19酶基因型為快代謝型，曲霉菌產生耐藥性，患者依從性差等。臨床藥師認為可對該患者進行伏立康唑血藥濃度監測和CYP2C19基因型檢測，必要時抗真菌藥物可更換卡泊芬凈治療。

2.2 血藥濃度監測與CYP2C19基因多態性

血藥濃度監測通常用于治療窗窄、毒性強、服藥周期長、服藥后個體差異大的藥物［5］。伏立康唑具有非線性藥代動力學特征，藥代動力學參數可受多種因素的影響，如性別、年齡、體質量、合并用藥、CYP2C19基因多態性等。伏立康唑的療效與血藥濃度具有明顯相關性。PARK等［6］研究發現，伏立康唑常規TDM組能降低因不良反應引起的藥物治療中斷，提高侵襲性真菌感染的療效，指南亦推薦對其進行血藥濃度監測［3］。國內外研究常推薦的伏立康唑有效血藥濃度范圍為1.0～5.5 μg/mL［6］。

伏立康唑在體內主要經P450酶代謝（CYP2C19，CYP3A4及少量CYP2C9），CYP2C19為主要代謝酶，該酶的基因多態性導致了伏立康唑的血藥濃度存在個體差異［7］。CYP2C19有17種等位基因，慢代謝的突變基因為*2和*3，快代謝的突變基因為*17。根據體內代謝速率快慢可分為超快代謝型（*1/*17和*17/*17）、增強代謝型（*1/*1）、中間代謝型（*1/*2、*1/*3、*2/*17）、弱代謝型（*2/*2、*2/*3 和*3/*3），亞洲人群中，弱代謝型檢出率較高［8］。WANG 等［9］研究表明，通過基因型檢測可預測伏立康唑體內暴露水平，預測劑量調整方案，迅速獲得預期的治療范圍濃度，對于初始劑量選擇具有重要意義。

該患者診斷為侵襲性肺曲霉病，入院前常規口服伏立康唑，但療效欠佳。常規進行伏立康唑血藥濃度監測有利于對其進行個體化給藥，避免濃度過低導致的療效不佳及濃度過高導致的不良反應［10-12］。入院后，考慮伏立康唑療效不佳的原因可能為伏立康唑穩態谷濃度未達到有效治療窗范圍。臨床藥師建議進行血藥濃度監測，測定穩態谷濃度為0.44 μg/mL，未達有效治療窗（1.0 ～5.5 μg/mL）的下限值。臨床藥師認為療效不佳可能與濃度不夠有關，鑒于CYP2C19酶的遺傳多態性特點，該患者CYP2C19基因型可能為快代謝型，可對其進行CYP2C19基因檢測，結合血藥濃度及基因型檢測，進行個體化給藥。基因檢測結果提示，未發現*2和*3弱代謝基因，推測該患者的基因型可能為增強代謝型（*1/*1）或超快代謝型（*1/*17 和*17/*17）。綜合考慮伏立康唑血藥濃度及基因檢測數據，臨床藥師建議調整伏立康唑治療方案，增加劑量為每次300 mg，每12 h 1次，靜脈滴注，待血藥濃度達穩態后再進行血藥濃度監測，穩態谷濃度測定值為4.37 μg/mL，已達治療窗范圍，需關注患者肝腎功能檢驗指標及臨床癥狀，避免濃度過高而導致不良反應發生。

2.3 不良反應

伏立康唑常見不良反應主要有視覺障礙、神經功能障礙、肝功能不全、發熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛及呼吸功能紊亂等［13］。伏立康唑藥品不良反應發生率與血藥濃度過高有相關性。付雙雙等［14］對使用伏立康唑患者進行穩態谷濃度測定，認為血藥濃度值大于4.80 μg/mL時，更易發生不良反應。伏立康唑穩態谷濃度與血清ALP 及 AST 和總膽紅素升高有關［15］。SUZUKI等［4］研究伏立康唑穩態谷濃度低于4 μg/mL時會降低肝毒性。

該患者更改治療方案（每次300 mg，每12 h 1次，靜脈滴注）后，由2018年6月23日的生化檢驗可見，腹部CT提示膽囊結石，胰腺炎改變，提示存在肝功能損害及胰腺炎。臨床藥師認為該患者長期使用伏立康唑，肝功能損害可能與此有關，查閱文獻未見有伏立康唑致胰腺炎發生的報道，繼發的胰腺炎可能與膽囊結石有關，建議更換為卡泊芬凈繼續治療，另建議積極對胰腺炎及肝功能損害進行對癥治療。

3 討論

伏立康唑治療侵襲性肺曲霉病療效顯著，具有非線性藥代動力學特點，藥代動力學參數影響因素較多，合理的血藥濃度監測及基因檢測對提高伏立康唑的療效及減少不良反應有重要意義［16］。伏立康唑血藥濃度與其藥效及不良反應密切相關，CYP2C19酶的基因多態性會影響其血藥濃度。Cmin/MIC＞1或AUC/MIC＞25時，伏立康唑的治療有效率較高，兩者可作為伏立康唑的PK/PD指標［17］。該患者痰培養為煙曲霉，但無MIC值，該患者療效欠佳也有可能存在曲霉菌的MIC遷移因素。臨床藥師建議加大伏立康唑給藥劑量后，復查穩態谷濃度為4.37 μg/mL，生化指標提示肝功能受損。目前，關于治療窗范圍的上限暫無定論，日本指南推薦，為保證臨床療效，伏立康唑穩態谷濃度應維持在1～2 mg/L，當谷濃度超過4～5 mg/L時，應考慮為伏立康唑所致肝功能異常［18］。

本例治療過程中，臨床藥師積極配合臨床醫師制訂并優化治療方案，利用臨床藥學知識，充分發揮臨床藥學服務的作用，促進了抗真菌藥物的合理應用，保障了患者用藥的有效性、安全性和經濟性。