線粒體在阿爾茲海默癥發病機制中的作用研究進展

陳付艷 譚喬芮

（1 天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科 天津 300193）

（2 國家針灸臨床醫學研究中心 天津 300193）

（3 天津中醫藥大學研究生院 天津 300193）

阿爾茨海默癥（AD）是一種以漸進性記憶衰退、認知障礙、語言障礙、人格改變等為特征的神經系統退行性疾病。近年來，隨著AD生物標志物研究的深入和發展，對AD的認知已經逐步從臨床癥狀觀察轉變為對大腦病理變化的研究[1]。β淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦海馬區細胞外沉積導致老年斑（SP）的形成及腦神經細胞胞內發生tau蛋白的過度磷酸化導致神經細胞內神經元纖維纏結（NFTs）的形成為目前公認的AD主要病理特征[2]。

線粒體是人體內的最主要的能量代謝工廠，而線粒體的質量、活性改變則與人體細胞衰老密切相關[3]。線粒體級聯假說提出基因決定了個體線粒體功能的基線水平；而環境和精神因素決定了線粒體功能隨時間衰退的速率，當線粒體功能下降到AD的發病閾值時，便會產生Aβ蛋白、NFTs這樣的病理產物。而最新的研究認為：Aβ蛋白、神經纖維纏結和線粒體功能障礙皆可導致AD的發病，三者形成了復雜的惡性循環，并共同加重了AD的發展[4]。

由于線粒體功能障礙往往發生于AD臨床癥狀出現之前，加之其在AD發病中的作用被越來越多的人所認識和重視，故本文將從線粒體的氧化應激、分裂障礙、損傷及自噬幾方面對線粒體在AD發病機制中的作用進行探究與綜述，旨在為AD的早期診斷及靶向藥物的研制提供新的思路。

1.線粒體的氧化應激

線粒體在人體細胞的抗氧化系統中扮演重要角色，氧化應激是機體對外界刺激的一種反應，研究表明，氧化應激在AD的發生、發展中發揮重要作用[5]。

線粒體氧化應激時，Aβ的淀粉樣聚集會降低線粒體氧化還原活性，加劇了活性氧的堆積；而線粒體中的谷胱甘肽可延緩AD的疾病進程[6]。線粒體是細胞內ROS生成的主要部位，AD患者的腦脊液、血液中的大分子物質氧化產物如糖、蛋白質、脂質、核酸等增加，尿液中的氧化應激標志物也顯示增高[7]。當線粒體氧化應激發生時，產生大量氧自由基，氧化還原穩態被打破，導致各種氧化應激損傷發生，進而參與AD的發生[8]。

2.線粒體分裂障礙

線粒體作為細胞內一種動態的細胞器，自身在不斷的分裂和融合，因此在胞內存在多種形式的線粒體，線粒體的這種分裂和融合稱為線粒體動力學[9]。線粒體的形態結構直接決定了線粒體功能，而形態結構又由線粒體分裂與融合的動力學過程所控制。

線粒體動力學依靠線粒體分裂蛋白、動力相關蛋白1（DRP1）等多種蛋白來調控分裂、融合[10]。DRP1可通過調控線粒體動力學及分裂影響線粒體的功能，進而在神經干細胞的分化、遷移中發揮作用，影響AD的發病。DRP1如發生活性異常及活性異常后導致的線粒體結構及功能的該病均形成了AD的發病機理之一[11]。

3.線粒體損傷

多種原因造成的線粒體損傷也會進一步導致線粒體功能的障礙，線粒體損傷的主要表現為電子傳遞鏈（ETC）的損傷和mt DNA突變的增多[12]。線粒體損傷在AD的發病機制中亦具有著不可忽視的作用。

3.1 由PS引起的線粒體損傷

PS是高爾基體和內質網上的大分子蛋白，研究發現近一半的家族性AD患者的早期發病與PS有關[13]。PS1突變導致其表達的蛋白質跨膜區發生改變，使線粒體膜滲透性改變，導致 ROS水平升高、鈣離子內環境穩定被打破、并對代謝損傷敏感引起細胞內的線粒體功能受損[14]。

3.2 由β淀粉樣蛋白引起的線粒體損傷

Aβ已被證明具有神經毒性，是AD發病的主導性因素。相關研究認為，Aβ主要通過兩種方式參與線粒體損傷：一是通過降低線粒體中呼吸鏈復合物COX的活性，影響線粒體的能量代謝；二是通過激活線粒體通透性轉換孔(mPTP)，導致線粒體外的水內流導致線粒體腫脹破裂繼而損傷和細胞死亡[15]。

3.3 由tau蛋白過度磷酸引起的線粒體損傷

當前對于tau蛋白過度磷酸引起的線粒體損傷的研究主要有三個觀點[16]。第一個觀點也是主流觀點，認為tau蛋白過度磷酸化會引發線粒體碎裂及分裂過度；第二個觀點認為tau蛋白過度表達或磷酸化引起線粒體過度延長和神經元退變；第三個觀點則認為可溶性tau蛋白增加不影響線粒體形態，但會導致線粒體分布障礙。此外，tau蛋白還會通過隊線粒體轉運進行調控來影響線粒體分裂融合速率及分布，并引起線粒體功能障礙[16]。

4.線粒體自噬

基于線粒體損傷對于AD發病的重要作用，為了維持正常的細胞狀態，就需要及時將受損的線粒體清除，這一過程即為線粒體自噬。目前已知的線粒體自噬調節機制有三種，分別是調節線粒體去極化的PINK1/Parkin途徑、與網織紅細胞成熟相關的BNIP3/NIX途徑、線粒體外膜蛋白FUNDC1介導的自噬途徑[17]。

當人體內的線粒體自噬通路正常時，神經元內受損傷的異常線粒體借由線粒體自噬機制進行清除，從而通過減少氧自由基的釋放和促凋亡因子的產生達到保護細胞的作用。當線粒體自噬通路出現異常時，便會引起線粒體自噬的減退或亢進。若線粒體自噬功能減退，則會削弱該功能對于機體的保護作用；若線粒體自噬功能亢進，自噬體成分的基因和蛋白表達水平升高，而底物溶酶體清除率卻逐漸下降，導致進一步損傷的出現[18]。此外，有研究表明Aβ蛋白可導致轉運到線粒體膜上的Parkin減少，從而引起線粒體自噬水平的下降[19-20]；Tau蛋白的突變表達亦可造成PINK1/Parkin途徑的損傷, 從而誘導線粒體自噬障礙[21]。

5.結語

綜上所述，線粒體作為人體內重要的能量工廠，分別從線粒體的氧化應激、分裂障礙、損傷及自噬的途徑參與影響著AD的早期發病。這其中的機理目前雖尚不完全清楚，但線粒體在AD發病的起到了重要作用。今后關于線粒體與AD發病機制的研究將有助于加深對阿爾茨海默病的認識，更有助于AD的早期診斷和靶向藥物的研制。