尿微量白蛋白在心腦血管疾病診治中的研究進展

李肖楠，孫 威，王越暉

(吉林大學第一醫院 老年病科，吉林 長春130021)

尿微量白蛋白(MAU)反映了腎臟血管內皮細胞功能，早期可評價腎臟功能，尿白蛋白水平增加也會增加全因死亡和心血管死亡的風險，因此，尿微量白蛋白不僅是腎衰的預測因子，也是獨立的全因死亡和心腦血管死亡率的預測因子[1]。

MAU與器官損傷相關，與多種疾病更是密切相關，如高血壓、糖尿病和代謝綜合征等，因此，在一定程度上解釋了MAU可增加心血管疾病的患病風險并影響其臨床預后。但MAU與心腦血管疾病風險之間關聯的確切病理生理機制仍有待闡明，研究患者MAU變化情況，不僅可使臨床醫生客觀評估患者的腎臟功能，更有助于醫生客觀地評估患者的絕對心腦血管危險。我國的MAU檢出率很高，了解尿微量白蛋白的相關知識并探討其與心腦血管病危險因素的關系，對心腦血管疾病的早期防治具有重要意義。

1 尿微量白蛋白(MAU)

尿微量白蛋白最初是應用放射免疫分析技術檢測1型糖尿病患者的尿液，發現非常低的白蛋白濃度，遠低于通常使用方法的檢測閾值，進而提出這個概念[2]。20世紀80年代，Svendsen[3]將MAU描述為低于標準試紙條檢測限的白蛋白尿，使用敏感免疫學方法可以檢出，對糖尿病患者的蛋白尿水平有高度的預測作用。

白蛋白屬于中分子量蛋白質，帶有大量負電荷，不易通過正常腎小球的電荷屏障和孔徑屏障。當遇到一些生理或病理因素影響時，這種屏障作用就會破壞，導致腎小球濾過或腎小管的重吸收功能受損，從而出現白蛋白尿。24小時尿蛋白排泄量(UAE)是診斷尿微量白蛋白的金標準，其值在30-300 mg之間稱為尿微量白蛋白[4]。由于24 h尿留取不方便,用早起后第1次尿液來檢測尿白蛋白濃度，同時測量尿肌酐的濃度，計算尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR),比值的范圍是30-300 mg/mmol，在尿微量白蛋白濃度截點為30 mg/mmol時,即可診斷MAU[4,5]。

近年來，MAU作為心腦血管疾病一種預后標志得到了越來越多的關注[1]。前瞻性研究發現，尿白蛋白排泄水平遠低于目前的微量白蛋白尿閾值(低水平的蛋白尿)也會增加患心血管疾病和全因死亡率的風險[6]。

2 MAU和心腦血管危險因素

研究表明，MAU與多種心腦血管危險因素密切相關，如高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥和代謝綜合征[4,5,7,8]。正因為MAU與這些因素的相關性，MAU被做為心血管疾病風險的綜合指標。

研究表明血壓與24 h尿白蛋白量具有明顯的相關性[4]。而且血壓與白蛋白尿的關系是相對連續和分級的，血壓值與白蛋白尿的關聯更為緊密，在一組超過300名未接受治療的高血壓患者中，研究發現24 h收縮壓的平均真實變異性與尿微量白蛋白存在密切的關系，即使考慮到24 h收縮期血壓的平均水平和其他潛在混雜因素的影響，血壓值與白蛋白尿的關聯有所減弱，但仍然是顯著的[9,10]。

正常范圍內的24 h尿蛋白量與代謝綜合征發病存在量效關系，24 h尿蛋白量增加是代謝綜合征的獨立危險因素[4]。同時MAU與糖尿病患者的長期預后密切相關[7,8]，胰島素抵抗與MAU相關，空腹胰島素水平升高是胰島素抵抗的早期臨床表現，空腹胰島素水平的升高與MAU的進展密切相關[11]。

薈萃分析發現，吸煙可能是成人2型糖尿病患者發生MAU的一個重要危險因素[12]。對于新診斷的2型糖尿病患者，戒煙可改善代謝參數，降低血壓，減少MAU，并通過改善MAU進而延緩慢性腎臟疾病的進展[7]。MAU不僅與血糖、血壓、代謝綜合征、吸煙等存在相關，MAU與炎癥標記物有關，如C反應蛋白[13]，以及一些血管內皮損傷和功能障礙的標志物，包括血管生成素、內皮素-1、血管內皮生長因子-A及活化蛋白C系統等都存在相關[14]，說明MAU受多種病理因素影響，進而影響疾病的進程。

3 MAU與器官損傷

MAU是早期腎臟損害的標志，反映了廣泛的血管損傷、促炎性狀態以及相伴的內皮功能障礙，而隨著高血壓的進展，MAU和左室質量隨著血壓水平的惡化而增加，因此MAU與多種心臟疾病有關，包括左心室(LV)肥大和功能障礙、心電圖異常和動脈粥樣硬化等。由于MAU與左室質量指數的正相關，早期篩查MAU對高血壓并發癥及和左室肥大的管理具有很重要的作用[15]。研究發現增加的左心室質量指數與MAU和心臟變化有關，MAU與患者心臟舒張功能相關[16]。盡管MAU與心衰密切相關，但目前的研究尚不能明確MAU與射血分數降低性心衰的關系[17]。

此外，MAU與各種心電圖異常(心律失常、室內傳導缺陷、心室復極化變化和左軸偏移)之間的重要且獨立的聯系[18]。一項前瞻性的雙中心研究顯示，與沒有MAU的患者相比，無癥狀的、既往無冠心病、有MAU的患者具有更高的冠狀動脈粥樣硬化的患病率、嚴重程度，以及全因死亡率，經過共存風險因素校正后，MAU是梗阻性冠心病(CCTA測量)和所有原因死亡率的獨立預測因子，此研究表明MAU對于識別2型糖尿病的無癥狀心血管病患者具有重要的預后意義[19]。

MAU與高血壓患者頸動脈斑塊及內皮功能之間也存在相關性，MAU可加重頸動脈內皮功能障礙，在高血壓及頸動脈斑塊的進程中發揮了重要作用[20]。在大量的高血壓患者和沒有慢性腎功能不全的人群中發現，與正常的白蛋白尿相比，在微量白蛋白尿患者中，頸動脈內膜厚度更為嚴重[21]。

4 MAU作為心腦血管疾病發病率和死亡率的預測因素

MAU是糖尿病腎病和心血管疾病的發生風險增加的早期征兆，而MAU作為心血管事件和總死亡率的預測值可以推廣到非糖尿病患者和高血壓患者[6]。研究發現MAU患者的全因死亡率顯著高于無MAU的患者(P=0.017)。此外，MAU的存在與全因死亡率增加的風險相關。即使校正年齡、性別和高血壓之后，MAU的存在仍是全因死亡率的獨立預測因子[19]。同時研究發現，在波多黎各人中，MAU與心血管疾病有很強的相關性(2.5倍)，MAU是心血管疾病的獨立和強有力的預測因子[22]。

MAU和腦血管事件之間具有的獨立關系，MAU患者發生急性缺血性卒中的風險更高，MAU與入院時出現嚴重的神經缺陷和出院時嚴重的功能障礙密切相關，且急性期MAU的變化是預后不良的獨立預測因子[23]。尿白蛋白排泄升高可預測心血管疾病、中風和死亡率。TIA或輕微中風后，較高的尿微量白蛋白/肌酐比值預測復發事件和顯著的頸內動脈狹窄[24]，MAU可能加重動脈功能障礙，并在高血壓患者的動脈內皮功能中發揮作用[20]。即使在調節基線NIHSS評分和其它風險因素之后，尿微量白蛋白也和早期神經惡化存在關系，表明早期神經惡化和尿微量白蛋白具有共同的基本病理過程[25]。MAU和認知障礙可被認為是微血管疾病的表現。在年齡較大(60歲)的外周動脈疾病患者中，高水平的尿白蛋白排泄與認知功能呈負相關(DSST評分)。在老年2型糖尿病患者(70歲)中，經過1.6年的隨訪，使用MMSE評分和IQCODE評分，微量白蛋白尿是認知功能下降的危險因素。盡管腎功能障礙與認知障礙之間的聯系是有爭議的[24]，MAU與認知障礙的發生仍有顯著的相關性[26]。

MAU與多種傳統和非傳統心腦血管危險因素密切相關，而且與各種臨床前器官損害密切相關。在多變量分析中考慮了所有這些危險因素，因此，確切的病理生理機制解釋MAU和心腦血管疾病之間的關聯仍然不完全理解。最有可能的是擁有一個共同的病理生理過程-內皮功能障礙，廣泛的內皮功能障礙在動脈粥樣硬化的發生和發展中起著重要的作用，并加速動脈粥樣硬化[27]，并且MAU已經反復顯示伴隨著各種內皮細胞功能標志物的異常[13,14]。MAU，作為內皮功能障礙的標志物，與心腦血管死亡風險獨立相關。因此，需要進一步研究MAU與心腦血管風險之間的聯系的本質。

5 尿微量白蛋白作為治療靶點

一項西班牙的單中心研究包括2835名患者顯示，在中位隨訪4.7年期間，或從一開始就持續MAU的患者，其事件發生率顯著高于保留正常白蛋白尿的患者[28]。研究表明，白蛋白尿的顯著減少與心肌梗死和中風的風險降低有關[29]，因此，如果臨床上的治療以尿微量白蛋白作為治療的一個靶點，可能對多種疾病都起到輔助的作用。

6 結論

MAU與心腦血管疾病及其危險因素均存在密切的關系，并且MAU對于心腦血管疾病的死亡率與遠期預后也存在這一定的指導作用，絕大多數的研究和薈萃分析表明，減少MAU可以改善心腦血管的預后，對于一些臨床上存在MAU異常的患者進行相關研究，可以使臨床醫生更好地評估心腦血管疾病，在治療策略上可以評估風險并做出更正確的決定。