繼發性甲狀旁腺功能亢進對腎性貧血影響的研究進展

孫曉宇,許鐘鎬

(吉林大學第一醫院 腎病內科,吉林 長春130021)

腎性貧血和繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)作為慢性腎臟病(CKD)常見的并發癥，對CKD患者的生存率、生活質量和遠期預后有重要影響。隨著CKD的發展，貧血的患病率從1期的8.4%上升到5期的53.4%[1]，因此腎性貧血的治療對CKD患者至關重要。隨著重組人紅細胞生成素(rHuEPO)的廣泛應用，越來越多的CKD患者從中獲益，但仍有大部分患者的腎性貧血治療效果欠佳。近年來，大量研究發現高水平的PTH與腎性貧血的發生及發展密切相關。本文通過回顧近年來的相關文獻對二者的關系做一綜述，旨在為臨床腎性貧血的治療提供新思路。

1 腎性貧血的生理機制

腎性貧血的最主要原因是促紅細胞生成素(EPO)的缺乏。EPO是一種分子量30.4kDa的酸性糖蛋白，由165個氨基酸殘基鏈組成，是機體紅細胞生成的主要調節物。EPO主要作用于由晚期紅系祖細胞分化出的紅系爆式集落形成單位(BFU-E)，通過與其表面的受體結合，進而刺激其增殖、分化和成熟。CKD患者腎組織大量破壞，造成EPO分泌和合成不足，繼而造成紅細胞生成減少。

2 PTH的生理功能

PTH是由甲狀旁腺主細胞分泌合成的一種鈣磷調節激素，主要作用于腎臟和骨骼，其生物總效應是升高血鈣和降低血磷。PTH作用于骨能誘導破骨細胞加速骨質溶解，使骨鈣入血，作用于腎小管遠曲小管和集合管，能促進鈣重吸收和磷的排泄。另一方面PTH能通過促進腎臟1,25(OH)2D3的合成，間接促進腸道鈣和磷的吸收。

3 CKD SHPT對腎性貧血的致病機制

3.1 高PTH抑制紅細胞生成

有研究顯示，在體外完整分子的PTH或大于53-84部分的C-末端片段對小鼠的BFU-E有抑制作用，從而直接影響了紅細胞的生成[2]。難治性SHPT行甲狀旁腺切除術(PTX)后，循環中的EPO水平明顯升高，表明過量PTH對EPO有直接抑制作用[3]，而EPO生成的減少最終導致紅細胞數量的減少。

3.2 高PTH導致骨髓纖維化

高PTH使破骨細胞活性增強，骨鹽溶解，骨質重吸收并代之以纖維組織，引起骨髓纖維化，纖維組織破壞了造血微環境，使造血面積減少,繼而使紅細胞的數量減少。研究也證實了PTH的過量分泌會導致骨髓纖維化并隨之干擾紅細胞生成[4]。有學者發現，PTX術后6-8個月患者的血細胞比容(Ht)較前增加，而其中Ht增加明顯者的骨髓纖維化明顯減少，且術后rHuEPO用量明顯減少[5,6]，考慮可能與骨髓纖維化改善有關，骨髓造血面積恢復，使其對外源性EPO需求下降。

3.3 高PTH縮短紅細胞壽命

高PTH能抑制Na+-K+-ATP酶的活性，干擾紅細胞的能量代謝，縮短紅細胞的壽命[7]；高濃度PTH能抑制紅細胞表面的鈣三醇受體活性，使鈣泵失活增加紅細胞內鈣濃度[8]；高PTH能抑制Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，影響紅細胞內鈣的排出，導致過多的鈣在細胞內積聚[9]。紅細胞內過量的鈣離子會改變紅細胞膜的穩定性和完整性，使其滲透脆性增加，易于破壞,進而引發溶血傾向[10]。

3.4 FGF-23對腎性貧血的影響

成纖維生長因子23(FGF-23)是一種骨細胞產生的30 kDa分泌蛋白，對磷酸鹽穩態和維生素D代謝至關重要。FGF-23通過兩個關鍵途徑調節血清磷酸鹽水平：1)直接抑制腎近端小管中磷酸鹽協調轉運蛋白的表達而增加腎磷酸鹽的排泄；2)通過抑制腎臟1,25(OH)2D3生成間接減少磷酸鹽的吸收[11]。PTH是刺激FGF-23分泌的主要因素之一[12]，且FGF-23被認為是SHPT早期發病機制的核心因素[13]。近年來隨著對FGF-23研究的深入，學者們發現其與貧血存在一定關系。一項研究表明，在FGF-23缺失的小鼠體內紅系祖細胞及紅細胞的數量明顯升高，且EPO mRNA的表達顯著增加，而相反的檢測到被注射FGF-23的小鼠所有組織中紅細胞的生成顯著減少[14]。另有研究發現FGF-23能降低腎EPO mRNA表達，并表明二者之間存在相互抑制[15]。可見FGF-23對貧血的作用可能與EPO的表達有關。

3.5 PTH影響腎性貧血的其他機制

有研究發現高水平的PTH可以影響血小板的聚集，增加隱性失血而加重貧血[16]。有病例報道發現原發性甲狀旁腺功能亢進伴有血小板減少的患者，在PTX術后6個月血小板計數逐漸增加并達到正常值，而術前并未發現明顯的孤立性血小板減少的原因，認為導致血小板減少的主要原因為骨髓纖維化，纖維組織代替骨髓腔，造血原件減少影響了血小板的產生[17]。而血小板的減少使貧血進一步加重。

4 治療SHPT對腎性貧血的影響

4.1 西那卡塞治療SHPT對腎性貧血的影響

西那卡塞是一種鈣調素，主要用于SHPT的治療。PTH的分泌和基因表達以及Ca2+穩態在很大程度上受細胞外鈣敏感受體(CaSR)的調節[18]，而西那卡塞可以增加CaSR對細胞外鈣的敏感性，減少PTH的分泌，同時降低血鈣、血磷水平[19]。研究證明，應用西那卡塞治療6個月的患者，血紅蛋白明顯升高，更易達到目標值水平，且血紅蛋白隨著使用時間延長而有所增加[20]。另一項研究表明，西那卡塞可改善貧血并降低EPO抵抗[21]。西那卡塞能通過降低PTH而改善貧血。近年來學者們通過研究發現了除PTH以外的改善貧血的途徑。有研究發現，CaSR在造血干細胞(HSCs)歸巢至骨髓龕以及植入中發揮促進作用，CaSR基因缺陷會導致HSCs無法定植于骨髓龕內[22]。西那卡塞通過作用于CaSR影響HSCs的遷移和成熟而改善貧血。另有學者發現，西那卡塞能降低SHPT患者血清中FGF-23的水平[23]，進而減少其對紅細胞生成的抑制而改善貧血。

4.2 PTX治療SHPT對腎性貧血的影響

對于藥物治療無效的重度SHPT患者，可行PTX治療。多項研究表明，PTX術后患者貧血得到明顯改善，且EPO的用量較前明顯減少[5,6]，考慮為術后患者體內PTH水平顯著下降，而其對紅細胞發生和發展過程的抑制作用也隨之解除，使貧血得到明顯改善。

4.3 其他SHPT治療對腎性貧血的影響

枸櫞酸鐵是一種鐵基腸磷酸鹽粘合劑，作為降磷藥物用于SHPT的治療。一項薈萃分析表明，枸櫞酸鐵可有效改善貧血，其機制可能為：1)枸櫞酸鐵通過補充CKD患者的鐵儲備來增加血紅蛋白[24]；2)枸櫞酸鐵能明顯降低FGF-23水平,減少其對貧血的負性作用[25]。此外腎臟替代治療是治療SHPT主要治療手段之一，單純的血液透析對PTH的清除效果差，將普通血液透析、血液透析濾過、高通量血液透析三種方式進行比較，高通量血液透析能更好的清除PTH[26]，從而進一步改善貧血。