肺腺癌診斷的研究進展

付丹陽，張 捷

(吉林大學第二醫院 呼吸與危重癥醫學科，吉林 長春130041)

肺癌主要分為非小細胞肺癌(NSCLC，約85%)和小細胞肺癌(SCLC，約15%)。肺腺癌發病率逐年增長，已經成為NSCLC中最常見的亞型，幾乎占全部肺癌的50%，且總體生存率較低[1]。2015版 WHO 肺腫瘤組織學以腫瘤的生長方式為基礎，將肺腺癌重新分類：①浸潤前病變，包括原位腺癌和非典型腺瘤樣增生；②早期浸潤病變，被命名為微小浸潤腺癌；③浸潤性腺癌，包括伏壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實性型，并引入了浸潤性黏液腺癌、膠樣型、胎兒型、腸型腺癌[2,3]。肺腺癌的診斷是一個多學科的過程，需要綜合臨床、放射學、分子生物學和病理學各項信息，以便于準確判斷預后及尋找治療靶點。其中，分子生物學檢測對提高肺腺癌早期診斷率及改善患者預后具有重要意義，為尋找肺腺癌的新型診斷方法提供了更多可能。

1 臨床表現

肺腺癌多為周圍型，早期無明顯特殊癥狀，一般以發熱、咳血、胸痛、氣急等呼吸系統癥狀為主，或無癥狀，故很容易被忽略。也有患者早期存在肺外表現(骨關節疼痛、肩背痛甚至腦轉移等相關癥狀)。晚期癥狀則因患者體質不一存在差異，常見癥狀有疼痛、聲音嘶啞、頭頸部水腫、胸腔積液等。近年來，肺腺癌在女性、非吸煙者或從不吸煙者，甚至是年輕的成年人中越來越普遍。

2 影像學檢查

2.1X線普通 X 線胸片檢查是篩查早期肺癌的重要手段，可及時發現肺內異常病變。肺腺癌的發病率逐年增高，好發于外周細小支氣管，周圍型顯著多于中央型，其 X線表現復雜多樣,除一般肺癌的征象(如分葉征、毛刺征、小泡征、空氣支氣管征和胸膜凹陷征等)外，早期也可存在斑片和小片狀磨玻璃樣密度陰影等特征性表現。但因每一照片只能顯示一個方位，由于組織結構重疊成像，故而容易漏診部分隱匿的病灶(如肺尖、心后，縱膈等)[4,5]。

2.2CTCT(Computed Tomography)，即電子計算機斷層掃描，以其強大的三維重建功能在短時間內大范圍薄層掃描，可從任何軸位觀察病灶形態大小及其浸潤程度，是肺腺癌的最佳檢查方法[6]。肺腺癌CT平掃下腫瘤多呈類圓形，大小不等密度不均，邊緣常有特征性的分葉、毛刺及胸膜凹陷等改變，在與肺鱗癌的鑒別診斷方面具有重要意義。多項研究表明，采用低劑量螺旋 CT (LDCT)進行早期肺腺癌篩查不但符合圖像的診斷要求(診出率約為X線的10倍)，輻射劑量也遠低于X線[7]。但由于LDCT的高靈敏度，能夠識別出很多非鈣化肺結節，存在一定的假陽性率。近年來，高分辨CT( high-resolu-tion computed tomography，HRCT)在臨床應用中優勢凸顯，尤其在早期診斷上具有較高的敏感性與特異性，可以早期排除其他肺部良性病變，如孤立性肺結節、彌漫性胸膜病變等[8]。HRCT作為隨訪檢查可以更準確的發現磨玻璃影、氣腔和間質性結節等，并提示病變是否為活動性，也可以幫助臨床醫師在具有代表性的組織處進行取材，增強活檢準確性。CT灌注法(CTp)在肺腺癌早期診斷方面也具有重要意義，因為CTp提供了高的空間和時間分辨率，并從分析時間集中曲線(TCCs)中計算灌注參數，可以顯示出肺腺癌的缺氧程度明顯低于肺鱗狀細胞癌，肺腺癌的血流量(BF)比肺鱗癌更豐富[9]。腫瘤灌注特征的非侵入性分析，已成為一個獨立的、特征性的檢測手段，尤其是在肺腺癌的早期鑒別診斷中獲益。

2.3PET分子顯像骨掃描或正電子發射斷層掃描(PET)，作為近年活躍的分子顯像技術，在惡性腫瘤的診斷中應用較廣。其中最具代表性的氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET-CT具有較高的靈敏度和特異性。相關文獻表明，(FDG)-PET-CT對孤立性肺結節、胸腔內病理性淋巴結和遠處轉移性病灶的評估也具有較高的敏感性，肺癌的組織學亞型不同，平均標準攝取值(SUV)和SUV最大值也不同，肺腺癌的SUV和SUVmax值普遍低于肺鱗癌[10]。

2.4MRIMRI可以補充或提高(FDG)-PET-CT成像的診斷分期準確性，特別是在評估局部胸壁、血管或椎體浸潤方面，對淋巴結和遠處轉移性病灶的鑒別也有效。隨著不斷發展的軟件技術以及硬件技術，MRI能夠更加準確的診斷和鑒別雙肺尖區，縱膈旁以及肺門區結節和腫塊的性質[11]。肺腺癌是轉移至腦膜的最常見的腫瘤類型，因此，在肺腺癌診斷必要階段應進行頭部MRI檢查。

3 血清腫瘤標志物

目前，血清腫瘤標志物檢測以其無創、快速、低成本、可重復的特點，廣泛應用于腫瘤的早期診斷。癌胚抗原(CEA)，一種依附于于腫瘤細胞膜上的酸性糖蛋白，在健康成年人的正常組織中也有少量存在。CEA于1965年從結腸癌和胚胎組織中提取而出，早期曾作為結腸癌和乳腺癌的特異性標志物，后經臨床證實在胃癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤患者的血清中均有較高水平的表達。有研究表明CEA的表達水平與癌癥組織學分型相關，在進展期腺癌中具有相當高的靈敏度，甚至可以結合CT來判斷腺癌腫瘤的大小及浸潤程度。CYfta21-1是細胞角蛋白的19片段，在肺部表達顯著，在肺癌(尤其是肺鱗癌)的診斷方面具有較高靈敏度。越來越多的證據表明CYfta21-1數值變化與肺癌患者的TNM分期相關，并且可獨立或與其他腫瘤標志物(如CA-125)聯合反應NSCLC患者預后。因此在診斷鑒別和監測肺腺癌、肺鱗癌時，CEA與CYfta21-1聯合診斷價值最大，使血清腫瘤標志物檢測的特異性和靈敏度得到有效提升，對臨床早期鑒別診斷肺腺癌、肺鱗癌及優化治療方案具有重要指導意義[12]。

4 病理學診斷

病理檢查依舊是診斷肺腺癌的金標準。新版WHO 肺腫瘤組織學以形態學為基礎，對肺腺癌活檢和細胞學小標本的病理診斷要求更加明確。因此，取得合格的病理組織對肺腺癌的早期診斷非常重要。當上述常規方法不能準確診斷時，應考慮更多侵入性的手術方法如縱隔鏡、縱隔切開術、電視輔助胸腔鏡手術、纖維支氣管鏡檢查等。其中纖維支氣管鏡檢查是一種理想的技術，較適合于中央型病灶，可用于支氣管灌洗和經支氣管活檢，診斷率約為65%-88%[13]。

肺腺癌多為周圍型病變，氣管鏡檢查難度較大，遂可行經皮肺穿刺活檢(CT或彩超引導下)。經皮肺穿刺活檢的診斷準確率約為88%，靈敏度為90%，假陰性率為22%[14]。經皮肺穿刺活檢最顯著的缺點是存在氣胸風險，發生的可能性從17%到50%不等。對于胸腔積液患者，胸腔微導管引流術作為姑息治療手段同樣可以提供早期診斷依據。如胸腔積液細胞學檢查呈陰性，應進行影像學引導下的胸膜活檢甚至胸腔鏡手術。大多數NSCLC可通過組織形態學檢查，使用蘇木素和伊紅染色法進行亞型分類。由于某些小活檢標本制備中存在人為因素，通過上述染色法難以準確分型，這種情況下免疫組化染色技術(IHC)發揮了關鍵性的作用。臨床證實，應用IHC技術可以有效的提高小活檢標本的利用率，在未來很可能成為分子靶向檢測和治療的輔助檢查手段。目前IHC中常用于肺腺癌診斷的染色標記物有甲狀腺轉錄因子1 (TTF1) 、新天冬氨酸蛋白酶 A(Napsin A)和細胞角蛋白7(CK7)等[15]。

5 分子生物學

近年來，肺腺癌的治療策略從傳統的以腫瘤分期為基礎的方法轉變為組織形態學和基因突變引導靶向治療。表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS1)等作為重要的肺癌基因靶點已經得到當今學界一致認同[16]。其中EGFR基因突變的發現以及使用酪氨酸激酶抑制劑對肺腺癌進行靶向治療成功，凸顯了分子生物學檢測在肺腺癌診斷中的關鍵作用。EGFR突變作為肺腺癌基因分型中最具代表性的一種，在青年女性和東亞種族的患者中具有較高的突變率。雖然EGFR突變中19外顯子的丟失及21的L858R替代突變最為常見，但基因檢測時仍建議完全覆蓋18-21外顯子[17]。有實驗證明，EGFR突變與肺腺癌新分類方法密切相關，可在原位癌、微浸潤癌、乳頭和微乳頭等肺腺癌亞型中高發[18]。因此，EGFR基因檢測不僅有助于早期診斷肺腺癌患者，也可以為肺腺癌的基因靶向治療及預后評價提供依據。ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶，在健康人組織中幾乎沒有表達。肺腺癌的ALK基因重排好發于無吸煙史的年輕患者，檢出率約為4%-5%。與ALK相似，ROS1基因也編碼了一種受體酪氨酸激酶，同樣好發于無吸煙史的年輕患者，檢出率約為2%-3%。兩者突變率雖不及EGFR突變，但在肺腺癌患者的早期分子生物學檢測和靶向治療中同樣必不可少，目前已廣泛應用于臨床。

此外，相關文章報道，肺癌與血漿中的miRNA變化密切相關，miRNA表達譜可以用來區分肺癌類型，尤其是針對Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC患者，其區分的敏感度可達82%，特異度也可達77%[19]。這表明miRNA的檢測未來有可能成為一種新型的生物標記物，對肺癌的早期診斷及分期有一定的臨床價值。

6 結語

隨著精準醫療的不斷發展，對肺腺癌早期診斷的要求不斷提高。除上述已經常規應用于臨床的影像學技術、腫瘤標志物檢測以及病理學診斷外，分子生物學成為近年來針對肺腺癌患者個體化診斷與治療的研究熱點。尤其是對基因表達的大規模分析的微陣列方法，在未來有可能系統的應用于標記和預測肺腺癌分型。這項研究是朝著定義肺腺癌的新分類前進的一個重要步驟，展示了基因表達譜在肺腺癌診斷中的潛在力量，有望在將來結合實際臨床資料，真正使肺腺癌的早期診斷和靶向治療相結合，為肺腺癌患者帶來福音。