蒙藥治療心肌缺血再灌注損傷的研究進展

寧小偉，蘇和，張瑞芬*

(1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010020；2.內蒙古自治區中醫醫院重癥監護科，內蒙古 呼和浩特 010020)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍是世界范圍內引起死亡的主要原因[1]，在我國，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)死亡率迅速增加[2]。心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是指在急性心肌梗死(AMI)恢復再灌注后心肌組織產生的不可逆性的損傷[3]。現階段，心肌組織損傷的主要驅動因素包括線粒體功能障礙、心肌細胞Ca2+穩態紊亂、氧化應激、炎癥反應和凋亡級聯等[4-5]。因此，減少再灌注損傷對于挽救心肌組織具有重要的作用。近年來廣大蒙醫研究者的長期實踐證明蒙藥防治MIRI具有一定的優勢。故探索蒙醫對MIRI的認識及有效的蒙藥干預途徑對本病的防治具有重要的研究價值。

1 蒙醫對MIRI的認識

蒙醫學屬于一種癥狀醫學，其診斷分型是根據患者不同癥狀提出的[6]。冠心病與蒙醫學中的“心刺痛”相對應，其蒙醫病名“朱日很·哈特勒嘎”[7]。蒙醫認為氣候的變化、飲食、起居和突發因素的影響致使“三根、七素”功能失調，赫依血不通而發病[8]。AMI的蒙醫證型可歸為黏邪型，累及肺、胃及胃，黏邪型表現：胸骨后及心前區疼痛、喘息、氣短、心慌、煩躁不安、汗出、四肢厥冷、惡心、嘔吐、脈細而滑[9]。蒙醫治療冠心病以“清心、活血、鎮痛”為總原則[10]。由此可見，AMI的發病是由多因素致病的結果，各種因素最終使赫依血運行失暢而出現一系列功能紊亂的癥狀。

2 蒙藥抗MIRI的保護作用機制

蒙藥防治MIRI的保護作用機制已成為近年來醫家學者的研究熱點之一，蒙醫研究者根據“三根、七素、赫依血不通”的發病機制，采用“清心、活血、鎮痛”的治療原則，使用蒙藥單味藥、蒙醫經典復方等來防治MIRI。主要集中在蒙藥改善氧化應激、調控炎癥反應、抑制細胞凋亡的研究上。

2.1 改善氧化應激損傷

氧化應激損傷是指機體受到侵害后活性氧產生增多、抗氧化能力降低從而產生的一系列功能損害[11]，缺血及再灌注過程中超氧負離子的產生增加，進一步促進活性氧(ROS)的產生增加，從而超出了機體內源性抗氧化防御體系的抗氧化能力[12-13]。

王敏杰等[14]用蒙古黃芪總黃酮(total flavonoids of Astragalus Mongholicus，TFAM)灌胃大鼠，采用結扎左冠狀動脈前降支法制作MIRI大鼠模型，結果顯示TFAM不但降低了心電圖S-T段、減少心肌梗死面積，而且還能夠抑制心肌酶(乳酸脫氫酶LDH、肌酸激酶CK)的釋放、降低丙二醛(MDA)含量以及提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力。綜上可見蒙古黃芪總黃酮可抑制氧自由基產生，提高內源性保護物質，減少氧化應激反應的發生。Li Chunmei等[15]在觀察廣棗總黃酮對大鼠MIRI的實驗中發現，其可以增加過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、SOD的含量，進而發揮其抗氧化的作用。

在蒙醫經典復方抗MIRI的應用中，田海廣等[16]研究表明額爾敦-烏日勒預處理能夠對MIRI過程中的心肌起到保護作用，具體表現在予以額爾敦-烏日勒預處理可改善SOD、GSH-PX、CAT、總抗氧化能力(T-AOC)含量以及降低MDA生成，表明其可減輕氧化應激損傷。彭春梅等[17]在觀察蒙藥扎沖十三味丸對MIRI大鼠的影響時發現給予蒙藥扎沖十三味丸預處理可減少MDA、AST、LDH的含量，增加SOD活性，表明蒙藥扎沖十三味丸可改善氧自由基對心臟的損傷。陸景坤等[18]開展了朱日很滴丸對MIRI的研究，運用H9C2細胞、Wistar大鼠和健康家兔進行實驗，結果提示朱日很滴丸明顯提高細胞活力，降低MDA含量以及提高SOD水平；并改善心臟收縮功能，減少CK、LDH的釋放；還能延長正常家兔的凝血酶時間，明顯降低纖維蛋白原(FIB)含量。劉麗娟等[19]采用離體大鼠心肌缺血再灌流法實驗模型，陽性對照組予復方丹參滴丸處理液，結果表明與陽性對照組相比，冠心十味丸可明顯升高心肌組織中SOD、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶的含量，同時能抑制CK、LDH的活性，并減少丙二醛(MDA)的生成。

2.2 抑制細胞凋亡

抑制細胞凋亡是研究MIRI的重要方向，細胞內凋亡調節蛋白的比例失衡會導致細胞凋亡的發生[20]。Li Chunmei等[15]在研究中發現廣棗總黃酮不但具有抗氧化的作用，同時可降低Bax、提升Bcl-2的表達，從而抑制心肌細胞的凋亡。張青山、金哈布日等[21-22]用蒙藥黃連-4湯防治心肌缺血再灌注損傷，結果發現預處理予蒙藥黃連-4湯能改善細胞凋亡及調控氧化應激，主要體現在降低血清CK、LDH、肌鈣蛋白(cTn-I)的水平。毛慧子等[23]對冠心舒通膠囊開展了研究，同時設立模型組，結果發現冠心舒通膠囊組較模型組相比，細胞凋亡明顯減少，p53、Caspase-9表達降低，研究證實冠心舒通膠囊可以拮抗MIRI過程中的細胞凋亡。另有研究得出冠心舒通膠囊不僅可以降低細胞凋亡指數，還能夠調控互為對立的細胞凋亡基因Bax、Bcl-2的表達，說明冠心舒通膠囊預處理的心肌細胞表現出顯著的抑制凋亡的功能[24]。

2.3 調控炎癥反應

缺血再灌注損傷過程中的炎癥反應是其重要的病理生理機制之一，是指通過激活炎性細胞因子(腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8 等)，促進炎癥細胞浸潤以及血管內皮損傷從而導致缺血再灌注損傷[25]。

有文獻報道，廣棗總黃酮不僅具有抗氧化的作用，還能抑制炎癥反應的發展[26]。另有研究學者發現，除廣棗總黃酮外，其有機酸成分在MIRI過程中具有抑制炎癥反應、抗氧化的藥理作用[27-28]，從而對心肌細胞發揮保護作用。綜上可見蒙藥廣棗具有抗氧化損傷、抑制細胞凋亡、減輕炎癥反應的功效，其中廣棗總黃酮、有機酸成分是廣棗抗MIRI的有效物質基礎。李平等[29]在研究中發現蒙藥黃連-4湯能夠明顯改善MIRI的炎癥狀態，其作用機理在于有效降低血清中TNF-α、IL-6的含量。李超等[30]在研究中發現額爾敦-烏日勒預處理可抑制血清中炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)的分泌，提示此藥能夠調控炎癥反應。

總攬各醫家觀點，分別從不同角度論證了蒙藥單味藥、蒙醫經典復方均具有良好的保護MIRI過程中心肌損傷的作用。其中氧化應激損傷、炎癥反應、細胞凋亡提示了MIRI存在的共性。因此，靶向這些途徑有助于預防MIRI的發生，有助于心肌功能的恢復。

3 總結與展望

心肌缺血再灌注損傷是再灌注治療后常見的并發癥，其實質是缺血狀態的延續和疊加[31]。MIRI已成為困擾臨床醫生的一大難題。雖然藥物預處理防治MIRI的文獻報道多樣，各位醫家根據其藥物對防治MIRI的作用機理有不同的見解，但對本病發生機制的認識已日趨統一，認為氧化應激損傷、過度的炎癥反應、細胞凋亡為本病的發病機制。蒙藥在其漫長的發展過程中，形成了鮮明的地域特色和民族特色[32]。一方面蒙藥資源物種數量不但豐富且單品種蘊藏量較大，且絕大多數蒙藥材都來自于野生采集[33]。另一方面蒙藥材以生用為主，但部分蒙藥特定的炮制才能充分發揮藥效，炮制的輔料(牛奶、羊乳、酸奶汁等)、方法(涼制、熱制、奶制、烈制等)具有多樣化[34-35]。另外，蒙古族人民在長期的實踐中，形成了完善的蒙醫藥理論。近年來在MIRI的防治上蒙醫藥逐漸發揮出了顯赫的優勢，一方面研究者從蒙醫角度將蒙醫藥理論與蒙藥相結合探討蒙藥抗MIRI用藥的規律性及作用機理；另一方面現代醫療技術的開展，為廣大研究者提供了有利的媒介，運用發達的醫療技術證實和闡釋了蒙醫藥防治MIRI的安全性及有效性。

但是，現階段采用蒙藥預處理MIRI的研究在深度、廣度等方面有所欠缺，蒙藥具有專用藥材的特性，單味藥及復方藥配伍化學成分的復雜性在藥理學、藥代動力學、分子生物學的研究方面尚存在不足。其次，蒙醫藥由于受地域、文化、市場等方面的影響，使得蒙醫藥在質量標準、規范化等方面存在諸多問題。為了充分發揮蒙醫藥的民族特色，應加強蒙藥本草文獻的研究，再充分利用先進的實驗手段開展基礎實驗研究。另外，應按照蒙醫藥學的理論，從生產實際出發，結合用藥實踐，制定科學全面、系統規范的蒙藥質量標準。在今后的研究中應將基礎實驗研究和臨床研究相結合，從而更充分地挖掘蒙醫藥的特色，轉向更深層次地探索蒙醫藥的作用機理。