癲癇共病注意力缺乏多動障礙的基礎與床研究進展

張 穎，宋曉文，楊紅彥，鄭海非綜述，陳金波審校

1 癲癇共病注意力缺乏多動障礙(ADHD)概述

癲癇指由神經元異常、過度同步放電引發腦結構異常，以反復癲癇發作為共同特征的慢性腦功能障礙性疾病，ADHD是癲癇兒童最容易共患的一種精神類疾病，大約影響三分之一的癲癇患兒，表現為與年齡和發育水平不相稱的注意力不集中和注意時間短暫、多動和沖動，并伴有認知障礙和執行功能缺陷[1]。癲癇與ADHD共病主要表現為以注意力不集中為主的ADHD亞型，約占24%～52%[1～3]；Vidaurre等[1]研究認為癲癇共病ADHD不存在性別分布差異，而Abd等[2]研究結果提示男性癲癇患兒更容易共患ADHD，作者認為可能的原因是由于ADHD疾病本身男孩患病率高于女孩，具體的生物學機制尚不明確，有待進一步的大樣本研究證實[2，4]。此外，研究顯示原發性ADHD患兒伴發癲癇的風險比非ADHD兒童高約兩倍，腦電圖異常和癲癇樣放電在ADHD患者中發現的比例較高[5，6]。2014年的一項臨床前瞻性研究[5]，對145例原發性ADHD患者進行了為期3 m腦電圖隨訪評估，有70例(48.3%)顯示腦電圖異常，有32例(22.1%)存在癲癇樣放電。

由此可見，ADHD和癲癇之間存在一個雙向關系[5，6]：ADHD可增加癲癇發作的風險、影響癲癇患兒的遠期愈后，而不定期、反復的癲癇發作又進一步加重患者ADHD癥狀。這兩種疾病有著千絲萬縷的聯系，二者發生共病的機制目前還尚不明確。本文旨在綜合分析癲癇與ADHD共病的病理生理機制，幫助我們更好的理解兩種疾病的發生與發展，在控制好癲癇發作的同時積極處理伴隨的ADHD癥狀，這對于癲癇患兒的遠期愈后是極為重要的。

2 癲癇共病ADHD的發病機制

癲癇共病ADHD的相關機制很難用單個因素解釋，往往是多個因素共同作用所致，主要因素可能包括：大腦發育缺陷、基因缺陷、氧化應激、神經活性遞質的紊亂、HPA軸的調節異常、以及癲癇發作和抗癲癇藥物對ADHD的影響等。

2.1 大腦結構異常 癲癇是由于腦神經元異常、過度同步放電引發腦結構異常，而ADHD也存在某些特定腦區結構及功能的異常。多項動物實驗和影像學研究推測大腦結構的發育缺陷可能是癲癇與ADHD共病的基礎。癲癇患兒存在額葉、楔葉、頂葉等皮質厚度、體積以及表面積減少[7]。而ADHD患兒的額葉皮質、小腦和皮質下結構也存在體積減小的現象。當癲癇共病ADHD時額葉、頂葉、顳葉區域，以及較小的尾狀核、丘腦、海馬、腦干等也都可以觀察到皮質厚度的減少[8]。

2.2 基因缺陷 癲癇和ADHD之間有40%的表型具有相關性，癲癇患者的親屬患ADHD的風險也更高，家庭內部的遺傳因素和環境因素提供了兩者之間存在關聯的證據[9]。IQSec2基因參與神經發育障礙性疾病和癲癇的發生與發展，敲除IQSec2基因的小鼠在神經元發育過程中表現出樹突形態紊亂，IQSec2拷貝數目重疊患者表現出ADHD相關行為障礙[10，11]；機體的酸堿平衡也會影響中樞神經系統的功能活動從而誘發癲癇，Zhao[12]發現鈉離子/氫離子交換器(NHEs)可抑制細胞內的過度酸化，維持胞質中的酸堿平衡，其功能的改變對神經元興奮性有顯著影響，其中編碼NHE9的SLC9A9基因在癲癇和ADHD均存在且發揮重要作用，SLC9A9的突變會影響正常的突觸傳遞和神經元活動，導致癲癇、ADHD、自閉癥等神經發育性疾病的發生。

2.3 神經生化機制 目前，多項權威研究認為多巴胺缺陷理論是ADHD致病的關鍵[13]，而癲癇發作與腦內5-HT、NE和DA等單胺類神經遞質的生成、釋放、滅活以及其受體功能異常等也有關聯；另外，腦源性神經營養因子和谷氨酸/γ-氨基丁酸失衡也可能參與致病。長期以來的研究已知促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)及其受體在前額葉皮質(PFC)中起著重要作用，參與ADHD有關的工作記憶的損害；同時，CRF也被認為是大腦中最有效的致癇性神經肽。Hupalo 等[14]認為CRF拮抗劑可治療ADHD相關前額葉認知缺陷、改善工作記憶能力。而Kurada 等[15]研究發現CRF可誘導癲癇樣發作，并且CRF2受體拮抗劑和敲除CRF2受體可阻斷CRF對癲癇樣活動的促進作用。上述研究揭示兩種疾病發病基礎都涉及單胺能神經遞質，這可能是兩者共病的原因之一。

GABA是哺乳動物中樞神經系統的抑制性神經遞質，是由谷氨酸經谷氨酸脫羧酶(GAD)脫羧而形成。大量研究表明，GABA含量與GAD活性癲癇有著密切的聯系，腦內GABA水平降低，興奮性神經遞質水平就會相對增高，癲癇發生的概率就會增加。另外，GABA對學習記憶具有抑制作用。在ADHD小鼠模型中，GABA含量升高，可導致認知缺陷[16]。Yeung等[17]敲除GABA受體β亞基基因的小鼠表現出抑制缺陷、運動過度、記憶缺陷、加速誘發癲癇發作等。Smith等[18]也證實了GAD67及其編碼基因GAD1的多態性與ADHD有關。Zhang 等[19]使用GAD抑制劑乙基酮戊二酸(EKP)抑制GAD67和GAD65活性，從而建立難治性癲癇斑馬魚模型。AMPA受體是一種游離型興奮性谷氨酸受體，研究表明，AMPA受體過度激活導致長時間癲癇灶內神經元失控性自發性異常放電，誘發癲癇持續狀態，AMPA受體拮抗劑可降低癲癇發作程度及持續時間[13]。Cheng 等[10，20]在ADHD大鼠模型中發現AMPA受體表達減少，導致介導前額葉皮質錐體神經元的突觸傳遞減少，給予MPH可阻斷多巴胺轉運體和去甲腎上腺素轉運體，恢復AMPAR介導的突觸功能，改善行為缺陷。

此外，癲癇患兒共病ADHD血清中氧化應激產物丙二醛水平較高，這與癲癇發作的持續時間和嚴重程度呈正相關，同時氧化應激又進一步增加了ADHD的易感性[10，20]。Abd 等[2]認為血清鐵蛋白和鋅的改變可能在ADHD和癲癇病理生理中起重要作用。分析原因，可能是長時間的癲癇發作破壞紅細胞和血紅蛋白，從而導致血清鐵升高，而儲存鐵下降，影響多巴胺的合成并伴隨氧化應激，導致各種行為問題；而血清鋅的穩態與癲癇有關，其改變可能觸發抽搐和隨后的癲癇，同時血清鋅水平升高可導致低鐵蛋白血癥或氧化應激，以上對于理解二者共病有意義。

2.4 HPA軸調節異常 癲癇患兒及ADHD患兒都存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)調節異常。ADHD 患兒HPA呈現低反應性，糖皮質激素受體激動劑可有效改善ADHD模型大鼠的注意缺陷問題，推測糖皮質激素(GC)及其受體(GR)水平低下可能是其HPA軸低反應性的原因之一。而癲癇發作會激活HPA軸，增加皮質醇的循環水平，影響神經元同步性，降低癇性發作閾值。

2.5 神經影像學改變 近年來，靜息狀態功能核磁共振成像(fMRI)技術對探究大腦結構和功能的異常具有十分重要的作用。ADHD患兒的注意缺陷、多動以及執行功能缺陷與大腦異常的功能連接性有關[21，22]。Yao等[22]的研究顯示ADHD患兒和ADHD成人患者的額頂區神經網絡、默認模式網絡(DMN)、顯著網絡(SN)、基底節網絡和小腦網絡等多個腦區的功能連接模式(FCs)異常，尤其是DMN功能異?？赡軐е翧DHD患者注意力缺陷和多動的內在神經機制之一，給予MPH藥物可調節DMN功能連接性來改善注意缺陷癥狀。

癲癇異常放電活動與神經網絡功能紊亂之間也有著重要關聯。顳葉癲癇患者DMN大部分區域功能連接度下降，導致癲癇發作時的意識喪失、強直陣攣。Li等[23]通過分析良性癲癇伴中央顳區棘波(BECTS)患兒與癲癇發作和認知缺陷相對應的5個神經網絡的功能連接性，探究BECTS患兒語言和認知障礙的原因，結果顯示癲癇樣放電期間聽覺網絡(AN)和軀體運動網絡(SMN)內的連通性增強，DMN、基底節網絡和背側注意網絡(DAN)內的連通性降低，同時伴有ADHD的BECTS患兒相對于不伴有ADHD的BECTS患兒DAN功能連接性下降更明顯。上述的影像學改變可能是癲癇共病ADHD的內在神經機制。

2.6 癲癇發作本身及抗癲癇藥物對 ADHD的影響 癲癇發作本身能夠導致或者加重ADHD。目前研究認為，癲癇起病年齡越早、癲癇發作持續時間越長、發作頻率越高、抗癲癇藥物治療時程越長及抗癲癇藥物聯合應用的種類越多，ADHD的共患率越高。其中，不同的癲癇類型伴發的ADHD的癥狀不同，額葉癲癇導致執行功能受損，患兒多表現為注意缺陷、多動、沖動等；BECTs患兒則多表現為注意力缺陷、抑制能力下降、視覺注意力渙散、警覺性下降、言語障礙等[24]；失神癲癇患兒存在認知功能障礙，包括視覺注意力缺陷和記憶力受損；Rolando癲癇患兒表現為視覺空間記憶缺損和嚴重的沖動行為。

抗癲癇藥物的使用可能會引起或加重癲癇患兒的ADHD癥狀。例如傳統抗癲癇藥物中，苯巴比妥可、苯妥英鈉、丙戊酸鹽、卡馬西平可引起注意力受損和多動等問題，其中巴比妥類最為嚴重。Christensen 等[25]研究發現產前暴露于丙戊酸鈉會增加后代患ADHD的風險，丙戊酸鈉還可加重兒童失神性癲癇的注意力缺陷。新型抗癲癇藥物中，托吡酯可導致注意力受損、言語功能障礙；加巴噴丁、氨已烯酸可導致多動和攻擊行為；拉莫三嗪因抑制大腦皮質放電對注意力和行為也有影響。

3 癲癇共病ADHD的治療

3.1 ADHD的針對性治療 在癲癇兒童中識別和針對性的治療ADHD很重要，但癲癇頻繁發作期共病ADHD的患兒以控制癲癇為先。在患兒、家長、老師的共同參與下，達到控制癲癇發作、提高其愈后的目的。目前ADHD的針對性治療主要包括藥物治療、認知行為及心理干預治療。藥物治療是ADHD治療的支柱，行為和心理干預對非常年幼或病情較輕的患兒效果確切，或作為藥物的補充治療，以提高療效或減少所需劑量[1]。

研究表明，癲癇發作控制良好的兒童可以選用哌甲酯(MPH)或托莫西汀(ATX)控制ADHD癥狀(I級推薦，A級證據)，二者均能提高患者注意力及執行功能，且不會加重癲癇發作[1，26～29]。MPH作為一種精神興奮劑，由于其可降低驚厥的閾值而引起關注。Santos等[30]研究首次提出低劑量[0.3～0.6 mg/(kg·d)]MPH對難治性癲癇患者的ADHD癥狀有效，但與丙戊酸鈉聯合應用后會使MPH濃度增加，因此臨床用藥要警惕MPH與抗癲癇藥物的相互作用。近年來，多項病例對照研究結果支持MPH在治療癲癇共病ADHD的有效性和安全性[27，29，31]，適宜劑量的MPH[不超過1.0 mg/(kg·d)]治療癲癇控制穩定的共病ADHD患兒是安全和有效的，可改善癲癇患兒的ADHD癥狀，且不加重癲癇發作，亦不引起腦電圖的惡化；同時短效的MPH還可以改善癲癇與ADHD共病引發的睡眠障礙[32]。Adams等[27]研究也揭示了MPH在改善成人癲癇患者認知和生活質量方面的有效性和安全性。不過也有研究發現MPH在治療過程中誘導癲癇加重和腦電圖惡化的現象也占有一定的比例[33]。1例有熱性驚厥既往史的患者服用MPH治療時出現癲癇發作，在ADHD藥物治療期間應該警惕有熱性驚厥既往史以及痙攣家族史的患者，降低藥物誘發癲癇發作的風險[26]。臨床醫生應當監測MPH給藥后的癲癇發作情況，尤其是對于發作不易控制的癲癇患兒。

多項關于ATX治療癲癇共病ADHD的臨床研究表明，ATX作為非興奮劑治療共病ADHD的一線藥物，可有效改善患兒的ADHD核心癥狀、功能結局和生活質量，不增加癇性發作的風險，且耐受性良好[6，26，29，34]。此外ATX還可以特異性抑制呼吸驟停(S-IRA)，但不改變聽覺刺激誘發的癲癇的易感性，對癲癇猝死(SUDEP)的發生有積極的預防作用[35]。

3.2 抗癲癇治療 抗癲癇藥物(AEDs)要選擇可有效控制癲癇發作，且不會引起或加重癲癇患兒ADHD癥狀的藥物，避免使用加重ADHD癥狀的苯巴比妥、托吡酯、加巴噴丁和苯妥英鈉等藥物，可選用具有改善ADHD癥狀的丙戊酸鈉、卡馬西平和拉莫三嗪、左乙拉西坦等。丙戊酸和左乙拉西坦對癲癇患者治療效果尤為良好，左乙拉西坦還可以改善癲癇患者認知功能[36]?？R西平可改善部分癲癇患者的注意力，拉莫三嗪可改善患兒行為和提高注意力，小樣本研究發現左乙拉西坦可減少癲癇發作及腦電圖異常頻率，改善癲癇患者額葉功能，減少部分患者的恐慌和攻擊行為，但此結論仍需要大樣本研究來證實[37，38]。上述傳統AEDs不僅可控制癲癇發作，恢復腦電圖正常，對癲癇共病ADHD治療也有積極作用[39，40]。一些新型AEDs，如盧非酰胺和醋酸艾司利卡西平，也不會加重或者誘導ADHD癥狀，而吡侖帕奈在高濃度滴定使用時會增加敵意和攻擊性事件的發生[40]。

3.3 其他輔助治療 癲癇共病ADHD時除了合理的藥物治療，相關的非藥物治療也是必不可少的。近期國外研究提出，重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)聯合托莫西汀或行為療法相比于單純的藥物治療或行為治療可更好地改善患兒的注意缺陷及執行功能[34]；ADHD患兒通過rTMS治療后血清miRNA-let-7會發生改變，可能為ADHD診斷與治療提供潛在的生物標志物[41]。rTMS聯合AEDs在治療癲癇方面療效也是顯著的，可改善癲癇患兒的腦電圖狀況，降低發作頻率及不良反應發生率。此外，促酮飲食可以改善癲癇動物模型中的ADHD癥狀，以及其潛在的抗焦慮作用[42]；在難治性癲癇治療方面，迷走神經刺激(VNS)和立體定向腦電圖(SEEG)作為一種集診斷定位和治療切除于一身的新型治療方式，有取代反應性皮質刺激(RNS)治療的趨勢。

綜上，癲癇與ADHD都是社會極為關注的重要的公共衛生問題，影響范圍廣，兩者共患更是增加醫療保健成本，給家庭和社會帶來極為嚴重的負擔。ADHD與癲癇之間有著共同的病理生理基礎，兩者為一種雙向關系，相互影響。對癲癇患者來說，不僅需要積極控制癲癇發作，更需關注相關共患病，尤其注意共患ADHD，這對于改善癲癇患兒的遠期預后尤為重要，給予合理有效性治療，以改善患者預后和提高生活質量。臨床醫生需了解癲癇與ADHD之間共同的致病因素，做到對共患疾病的早期識別、早期診斷并進行恰當治療。