轉移性三陰性乳腺癌的治療進展

彭曉燕

廣西壯族自治區梧州市人民醫院，廣西梧州 543000

三陰性乳腺癌是一種復雜實體生物學、臨床表現的實體腫瘤，此病患者行雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2 檢測結果均為陰性，多發于絕經前女性[1]。相較于其他類型的乳腺癌，三陰性乳腺癌血管淋巴浸潤程度較高，轉移能力強，容易出現遠處轉移，治療難度大，且預后差。當前，轉移性三陰性乳腺癌尚無針對性治療方案，且治療選擇有一定局限性，大多數患者僅能選擇紫杉醇、環磷酰胺等藥物治療，此類藥物化學敏感性較高，可達到完全緩解的治療效果，但患者生存質量仍不夠理想[2]。近年來，臨床上一直致力于研究轉移性三陰性乳腺癌的有效性、安全性治療方法，現綜述如下。

1 轉移性三陰性乳腺癌臨床特征

相關統計顯示，三陰性乳腺癌在所有乳腺癌中占10.4%～16.3%，多發人群為絕經前年輕女性，高風險人群為哺乳期短、初潮早、懷孕年齡早等女性[3]。相較于其他類型的乳腺癌，三陰性乳腺癌侵襲性較強，且治療選擇局限性高，因此預后較差。Zhihao Z 等[4]研究結果表明，三陰性乳腺癌組織學分級為Ⅲ級幾率是64.8%，較非三陰性乳腺癌的25.6%高，原發灶直徑為3.1cm，較非三陰性乳腺癌的2.0cm 大，且淋巴結陽性率較高。另有研究顯示，三陰性乳腺癌轉移、局部復發一般發生于乳腺癌術后1 ～3 年，此類乳腺癌、腦骨轉移的風險較高[5]。董涵之等[6]關于乳腺癌腦轉移多因素分析的研究顯示，乳腺癌患者腦轉移的高危因素是雌激素、孕激素、人類表皮生長因子受體-2 均為陰性，且發病至腦轉移率的時間為22 個月，較非三陰性乳腺癌的51 個月短。三陰性乳腺癌發生轉移后，治療難度進一步增大，尤其是發生腦轉移后，患者生存期可短至4 個月。

2 轉移性三陰性乳腺癌治療進展

2.1 化學治療

（1）蒽環類藥物。當前，蒽環類藥物是臨床上公認的乳腺癌高敏感性藥物，此類藥物可通過與DNA結合產生嵌入作用，抑制腫瘤DNA 合成，也可直接對細胞膜產生作用，有效抑制腫瘤細胞[7]。大量臨床研究及實踐表明，以蒽環類藥物為基礎的化療方案對轉移性三陰性乳腺癌反應率較高[8-9]。肖秀蘭等[10]的研究通過環磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶+紫杉醇的方案對三陰性乳腺癌展開治療，發現總有效率為68.8%，患者5 年生存率為82.1%。（2）紫杉醇類藥物。紫杉醇類藥物可對靶向基因產生作用，降低其穩定性，進而發揮抑制腫瘤細胞的作用。陳亮等[11]的研究通過曲妥珠單抗聯合紫杉醇的方案對轉移性乳腺癌患者進行治療，總有效率為47.5%，較無紫杉醇方案的10.0%高，且治療后患者癌胚抗原、糖類抗原等血清腫瘤標志物顯著下降（P＜0.05）。（3）鉑類藥物。鉑類藥物可直接與DNA進行結合，使DNA 鏈內、鏈間發生交聯，促使雙鏈DNA 解體，使細胞停滯生長，并對細胞凋亡產生誘導作用[12]。張彥武等[13]的研究以58 例三陰性復發轉移性乳腺癌患者為對象，分作兩組，分別予以卡培他濱聯合順鉑（A 組）、卡培他濱聯合多西他賽（B 組）的方案治療，發現A 組疾病控制是86.4%，較B 組的53.3%高（P ＜0.05），A 組無進展生存期是7.5 個月，較B 組的5.5 個月長（P ＜0.05）。（4）其他藥物。伊沙匹隆屬于埃博霉素B 衍生物的一種，可通過對腫瘤細胞微管解聚活性產生抑制作用達到抗癌效果[14]。Rugo H S 等[15]通過伊沙匹隆聯合曲妥珠單抗的方案對晚期轉移性乳腺癌展開治療，發現治療后總有效率較高。另外，近年來艾日布林也被應用于乳腺癌治療中，此藥物可對腫瘤細胞有絲分裂進行抑制，使腫瘤細胞無法生長。Tetsu H 等[16]的研究以752 名轉移性乳腺癌患者為對象，予以艾日布林與常規化療治療，發現艾日布林患者生存率為53.9%。

2.2 放射治療

羅佳寧等[17]研究表明，轉移性三陰性乳腺癌患者表皮生長因子受體大多存在過量表達，而電離輻射將表皮生長因子受體信號通路激活后，可使癌細胞對射線的敏感性提升。基于此，放射治療也被應用于轉移性三陰性乳腺癌治療中，但單獨通過放射治療對轉移性三陰性乳腺癌進行治療效果不夠理想，臨床上多聯合予以放療、化療。

2.3 靶向治療

（1）聚-ADP 核糖聚合酶抑制劑。聚-ADP 核糖聚合酶是DNA 單鏈修復過程中必不可少的酶，而聚-ADP 核糖聚合酶抑制劑可直接對DNA 結構造成破壞，使DNA 斷裂，致使腫瘤細胞DNA 無法完成自我修復，進而使腫瘤細胞凋亡[18]。另外，聚-ADP核糖聚合酶抑制劑還能夠使腫瘤細胞對化療藥物的敏感性提升，提高療效。Telli ML 等[19]以轉移性三陰性乳腺癌患者Iniparib 聯合吉西他濱與卡鉑治療，發現含Iniparib 組臨床受益率為56%，較不含Iniparib 組的34%高（P ＜0.05）。（2）血管內皮細胞生長因子受體抑制劑。相較于非三陰性乳腺癌患者，三陰性乳腺癌患者血管內皮細胞生長因子呈現出高水平的表達，因此臨床上從抑制血管內皮細胞生長因子方面對三陰性乳腺癌患者展開治療[20]。血管內皮細胞生長因子抑制劑可對腫瘤血管內皮細胞生長因子分泌產生抑制作用，并對其微環境進行干擾，阻止其信號傳導，進而達到對腫瘤新生血管進行抑制的效果。陳昭燕[21]等人關于轉移性乳腺癌予以貝伐單抗治療的Mate 分析顯示，相較于對照組，貝伐單抗組患者無進展生存時間顯著延長 [HR=0.71，95%CI （0.60，0.84），P ＜0.001]，1 年生存率顯著提高[HR=0.92，95%CI （0.84，1.02），P ＜0.005]。另外，Dieras V 等[22]的研究發現，相較于卡培他濱+貝伐單抗，紫杉醇+貝伐單抗治療轉移性乳腺癌患者的效果更佳，臨床受益率達到了49%，無進展生存期達到了11 個月。因此，臨床上仍在不斷探與貝伐單抗聯用的最佳藥物，以達到進一步提升臨床受益率的效果。（3）表皮生長因子抑制劑。在大多數實體腫瘤中，表皮生長因子均有重要作用，有表皮生長因子參與的信號通路也逐漸被作為抗腫瘤靶點[23]。表皮生長因子抑制劑可使腫瘤細胞周期停滯，進而使其轉移、侵襲能力下降。當前，臨床上常用的表皮生長因子抑制劑主要為埃羅替尼、吉非替尼等。吳驥[24]等的研究將41 例轉移性三陰性乳腺癌患者分為兩組，分別行卡培他濱、卡培他濱聯合吉非替尼治療，發現含吉非替尼組總有效率為70.83%，較對照組的35.29%高（P ＜0.05），疾病控制率為91.67%，較對照組的64.71%高（P ＜0.05）。

2.4 內分泌治療

轉移性三陰性乳腺癌患者雌激素、孕激素受體均為陰性表達，內分泌藥物結合靶點缺乏，傳統內分泌治療的敏感性較低，需對新的內分泌治療靶點進行探尋。張興洋等[25]的研究發現，約25.8%的三陰性乳腺癌患者存在雄激素受體陽性表達，約74%的患者可見促性激素釋放激素表達，這均可能成為三陰性乳腺癌治療的新靶點。另外，Ogawa S等[26]研究表明，生長激素釋放激素可對腫瘤細胞增殖產生促進作用，而生長激素釋放激素抑制劑可對腫瘤細胞基因分化產生阻礙作用，促使腫瘤細胞凋亡。因此，生長激素釋放激素抑制劑可能會成為三陰性乳腺癌的治療中的突破性藥物。

2.5 程序性死亡分子1及其配體免疫治療

程序性死亡分子1 屬于免疫抑制分子的一種，與其配體結合后，可直接對T 細胞功能產生影響，而惡性腫瘤多可見程序性死亡分子1 配體高表達，導致免疫監控無法識別腫瘤細胞。而程序性死亡分子1 抗體可將程序性死亡分子1 及其配體間的相互作用阻斷，使腫瘤免疫逃逸被破壞，并促進T 淋巴細胞功能恢復，進而達到抗癌效果。魯小敏等[27]將細胞免疫治療應用于晚期三陰性乳腺癌治療中，發現治療后總有效率為53.34%，較對照組（34.48%）高，且治療后CD3+、CD4+、CD8+等免疫功能指標顯著改善。

三陰性乳腺癌是一種惡性程度、侵襲性、復發性均較高的高危型惡性腫瘤，當前臨床上對病理分型已較為全面。盡管相較于其他亞型的乳腺癌患者，三陰性乳腺癌對化療的敏感性較高，但其預后仍舊較差。三陰性乳腺癌出現轉移后，患者病情復雜程度上升，加之可能會有多耐藥機制產生，治療難度較大。當前，轉移性三陰性乳腺癌的治療以化療、靶向治療等為主，但一些治療方案仍處于探索實驗階段。因此，對于轉移性三陰性乳腺癌，仍需進一步對治療方案進行探索，為患者提供個性化的治療方案，進一步改善患者預后。