氫嗎啡酮復合局麻藥用于周圍神經阻滯的研究進展

馬楊 孫雪華（通訊作者）

（濱州醫學院 山東 煙臺 264003）

周圍神經阻滯因具有局部麻醉效果好、操作成功率高、生理干擾小、手術費用低等的優點[1]，臨床上已得到廣泛的應用，有證據表明局麻藥聯合阿片類藥物用于神經阻滯，阻滯效果好，并且鎮痛時間明顯延長[2]，鹽酸氫嗎啡酮在臨床已經得到廣泛的應用，如應用于癌性疼痛、手術及創傷后鎮痛，尤其對中度疼痛鎮痛效果最佳[3]。本文主要就氫嗎啡酮的藥理作用，用于神經阻滯、鞘內注射的效果進行綜述。

1.氫嗎啡酮的藥理作用

鹽酸氫嗎啡酮是在阿片類藥物母核基礎上合成的一類強效鎮痛藥物，屬于半合成阿片類鎮痛藥物，主要作用于阿片μ受體，并在較小程度上作用于δ受體，具有較好的鎮痛效果。鹽酸氫嗎啡酮的母核與嗎啡相比，對第6，7，8 位置上基團進行了修飾，增加了一個氫化雙鍵和酮基，但理化性質與嗎啡基本相同，脂溶性比嗎啡更強，給藥后吸收速度也更快，生物利用度明顯提高，鎮痛起效時間也明顯縮短。氫嗎啡酮鎮痛機制是通過血腦屏障與中樞特異性受體結合而產生鎮痛作用，而其在血腦屏障中消除半衰期為25min，所以鎮痛時間較嗎啡長[4]。另外氫嗎啡酮口服給藥后的鎮痛強度是嗎啡的4～8倍，胃腸外給藥鎮痛強度是嗎啡的7倍[5]。

2.氫嗎啡酮應用于外周神經阻滯

黃賽賽等[6]人研究發現氫嗎啡酮輔助神經阻滯時，可明顯增強羅哌卡因臂叢神經阻滯麻醉效果，楊文婧等[7]人的研究也發現羅哌卡因中加入鹽酸氫嗎啡酮可以明顯延長鎮痛持續時間，并減輕阻滯作用消退時病人的反跳性疼痛，可能原因有：（1）由于氫嗎啡酮激動外周神經系統的阿片受體抑制了動作電位幅值及傳導速度，和局麻藥產生協同作用，能夠增強局麻藥的阻滯效果和延長其作用時間；（2）通過外周神經膜后被阿片結合蛋白轉運至脊髓背角與阿片受體結合產生鎮痛；（3）經外周血管進入血液循環作用于中樞阿片受體。

3.氫嗎啡酮鞘內注射的應用

Lee等[8]對60例接受單側膝關節鏡手術患者的研究發現氫嗎啡酮鞘內注射可明顯緩解關節鏡類手術術后急性疼痛；梅高昌等[9]通過對120例行全膝關節置換術病人臨床研究發現氫嗎啡酮組硬膜外鎮效果最好。氫嗎啡酮鎮痛效果較好的原因可能是氫嗎啡酮的脂溶性是嗎啡的10倍，硬膜外給予氫嗎啡酮可以更快的被背角神經元吸收，因而鎮痛起效時間短，鎮痛效果好，并且氫嗎啡酮的辛醇——水分配系數（KOW）值介于嗎啡、芬太尼之間，故鞘內注射氫嗎啡酮鎮痛起效快且維持時間長。

4.氫嗎啡酮在抑制疼痛介質及炎癥因子方面的作用

創傷、外科手術后疼痛可導致全身炎癥反應，而過多的釋放炎癥介質可增加痛覺神經纖維的敏感性，從而引起惡性循環[10]。范軍朝等[11]研究發現氫嗎啡酮能明顯緩解腹腔鏡膽囊切除術患者的術后疼痛，同時能夠同時促炎與抗炎細胞因子平衡，減弱炎癥反應，促進術后康復。陳然等對84例接受骨折手術患者進行臨床研究，發現使用氫嗎啡酮聯合羅哌卡因行硬膜外術后鎮痛可有效減少患者疼痛介質的產生。可能由于炎癥的作用，阿片激動劑容易接近外周神經上的受體，炎癥增強了阿片受體朝外周方向的軸漿轉運，外周神經末梢的阿片受體數量明顯增加，許多的研究表明激活的阿片受體可影響機體的免疫功能，尤其是NK細胞的殺傷作用以及淋巴細胞的增殖活性等，從而調節疼痛介質的產生。

5.氫嗎啡酮在減少并發癥方面的作用

古漢南等對68例行上肢再植患者進行臨床研究發現氫嗎啡酮組患者鎮痛效果好，患者惡心、嘔吐發生率低于舒芬太尼組，尉建杰等人的研究結果表明羅哌卡因聯合鹽酸氫嗎啡酮鎮痛效果較好，不良反應較少，可能原因：（1）治療劑量下的氫嗎啡酮復合羅哌卡因用于外周神經阻滯時，主要作用于局部阿片受體，避免了阿片類藥物的全身用藥的副作用，如惡心、嘔吐、呼吸抑制等，（2）氫嗎啡酮對μ阿片受體親和力遠低于舒芬太尼，因而阿片類相關不良反應輕，（3）與氫嗎啡酮給藥量少、給藥濃度低有關。還有研究認為，增加給藥劑量，氫嗎啡酮與嗎啡相比較不會出現血漿藥物濃度的持續升高，而是迅速下降，所以隨給藥劑量的加大也不會增加藥物的不良反應。

6.氫嗎啡酮相關不良反應

氫嗎啡酮是μ受體激動劑，具有呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等典型的阿片類相關不良反應，氫嗎啡酮的代謝產物氫嗎啡酮-3-葡萄甘酸不具有鎮痛效能，但由于體內的蓄積，可能會出現肌陣攣、異常性疼痛等神經毒性反應，與長時間大劑量使用鹽酸氫嗎啡酮有關，案例報道中有發生后用頭泡曲松鈉靜脈滴注治療。同其他阿片類藥物一樣，長期使用可產生身體依賴性，另有1例罕見的病例報道，患者使用氫嗎啡酮后出現竇性心動過緩至停搏，停藥后緩解。可能是由于氫嗎啡酮作用于心臟竇房結節點上的δ受體，過度刺激迷走神經而引起的。

7.小結

一定劑量的氫嗎啡酮復合局麻藥用于周圍神經阻滯，可以延長神經阻滯鎮痛時間，提高麻醉效果，抑制疼痛介質和炎癥相關因子，但氫嗎啡酮用于外周神經阻滯屬于超藥品說明書用藥，存在臨床用藥和法律風險，使用需慎重。