右美托咪定在神經外科麻醉中的應用與研究進展*

胡雅姣，李 羽

（四川大學華西醫院麻醉科，四川 成都 610041）

右美托咪定（DEX）是新一代高選擇性α2腎上腺素能受體（α2-AR）激動劑[1]，兼具鎮靜、鎮痛、抑制交感神經活性、穩定血流動力學、易喚醒等特點，且具有神經保護作用，作為一種重要的麻醉輔助藥，臨床應用廣泛，不僅能顯著維持患者血流動力學的穩定性，改善術后的恢復質量[2]，且對腦組織的缺血缺氧性損傷具有明顯的防護作用[3]。在此綜述DEX的藥理學特點，并闡述其在神經外科麻醉中的作用，為臨床用藥提供參考。

1 藥物效應學和藥代動力學

DEX是美托咪定的右旋異構體，為高選擇性α2-AR激動藥，α2∶α1受體選擇性比為 1 620 ∶1。α2腎上腺素的受體主要有 3種，分別為 α2A，α2B，α2C 3種，其中α2A主要分布在大腦中，以腦干的藍斑分布最多，藍斑與應激反應有關，參與喚醒與警戒。DEX主要作用于藍斑α2A受體，發揮催眠、鎮靜和保護腦的作用[4]；α2B則主要分布于腎臟、心臟和血管，DEX作用于α2B受體，發揮收縮血管、升高血壓、調節心率的作用，這也是DEX不良反應發生的機制；α2C主要分布在紋狀體、海馬和大腦皮質，參與調節單胺類物質的釋放、多種行為反應并誘導低體溫。

DEX有首關消除效應，口服生物利用度低，經皮下或肌肉注射可快速吸收，達峰時間為1 h。靜脈輸注后，蛋白結合率為94%，穩態分布容積為1.3 L／kg，快速分布相的半衰期約為6 min，終末清除半衰期約為2 h，效價比可樂定（6 ～10 h）高 8 倍[5]。主要經肝臟代謝，輕、中、重度肝損傷患者的平均清除率分別為74%，64%，53%。因此，在肝功能損傷患者中應適當減量。其代謝和腎臟無直接關系，腎功能不全患者無需調整劑量[6]，幾乎完全被生物轉化，極少以原形從尿和糞便中排出。其藥代動力學不受性別、年齡影響，以常規劑量0.2 ～0.7 μg／（kg·h）靜脈泵入，用藥 24 h 呈現線性動力學，使藥代動力學方面的可預測性更強。

2 臨床作用及其機制

2.1 鎮靜

DEX鎮靜作用的主要靶點是第四腦室旁邊的青斑核。其作用機制主要包括：1）降低中樞性交感神經的活性，抑制去甲腎上腺素（NE）的釋放，減少終板膜的興奮性。2）作用于G蛋白偶聯受體，對腺苷酸環化酶（AC）進行抑制，從而減弱細胞中的腺苷-3′，5′-環化一磷酸聚集[7]，將鉀離子通道激活，加速鉀離子外流；抑制神經纖維末梢的鈣離子內流，抑制神經傳遞。DEX鎮靜起始劑量最大值為 1 μg／kg，輸注時間超過 10 min；持續泵注劑量為 0.2 ～1.0 μg／（kg·h）[8]，該劑量能提供足夠的鎮靜效果。但隨著劑量的增加，低血壓和心動過緩的發生率呈上升趨勢，故臨床鎮靜以小劑量為主。

2.2 鎮痛

DEX有極好的鎮痛作用，其作用機制主要是作用于脊髓后角一級神經元突觸前膜、二級神經元突觸后膜上的α2受體，激活細胞內第二信使激活，激活鉀離子通道，使細胞膜超極化，抑制細胞中鈣離子的釋放，從而抑制傷害性刺激向腦內傳導。婦科手術中使用DEX 0.5 μg ／（kg·h）復合芬太尼 100 μg 能發揮與靜脈持續泵注瑞芬太尼 0.5 μg ／（kg·min）相當的鎮痛效果[9]。

2.3 抗交感活性

DEX通過興奮神經突觸后膜的α2受體，抑制交感神經系統興奮性，減少去甲腎上腺素的釋放，降低血中兒茶酚胺的濃度[10]，使麻醉各階段血流動力學維持穩定。DEX對血壓的影響呈雙向作用，有劑量依賴性，并受給藥速度的影響。快速輸注可引起短暫的高血壓，并反射性降低心率，其作用機制是由于DEX直接激活α2B受體，產生血管收縮作用。緩慢泵入可減弱高血壓反應，持續泵入可產生抗交感和增加迷走神經活性的作用，從而降低血壓、心率。麻醉前靜脈泵注DEX可明顯減弱喉鏡窺視和氣管插管刺激引起的血壓、心率增加，并減少麻醉藥物和阿片類藥物的使用量[11]。在清醒狀態下經鼻插管的研究中，DEX的血流動力學較芬太尼或丙泊酚更穩定，患者的耐受性更好[12]。

2.4 神經保護

DEX可明顯減少麻醉術后認知功能障礙（POCD）的發生，其神經保護功能在多種動物模型均有報道[13]。可改善老年大鼠POCD的行為學表現[14]，能改善腹腔鏡手術患者術后認知功能。使用DEX鎮靜手段、多元化介入策略、抗精神病藥物干預對預防術后譫妄有效[15-16]。大腦是對缺血缺氧極為敏感的器官，目前認為POCD的發生與腦氧代謝異常有關。DEX可改善腦缺血／再灌注損傷大鼠局部腦區的氧供需平衡，且能減小腦梗死面積[17]。DEX有助于穩定圍術期血流動力學水平、提高腦氧攝取率，減輕麻醉和手術對神經系統的損傷[18]。

2.5 抗寒戰

劇烈的寒戰不僅影響手術操作，也使患者緊張不適，增加機體的耗氧量，干擾術中生命體征監測。DEX可預防寒戰反應，術中靜脈給予1 μg／kg可明顯降低寒戰的發生率（15%比55%）[19]，這可能與其可降低血管收縮和寒戰閾值有關。

3 在神經外科手術中的應用

3.1 功能神經外科手術

腦功能區病變手術易造成術后嚴重神經功能損傷，如何準確定位，最大限度地切除病灶，同時保護正常神經功能，是神經外科面臨的難題。在術中保持患者清醒的同時應用神經導航和電生理技術進行術中神經解剖功能定位，可最大限度地避免功能區損傷。但術中喚醒要求在病灶定位或／和切除過程中使患者處于清醒狀態，配合術者作出指令反應，評價神經功能區情況，同時應避免麻醉藥物干擾神經電生理監測和功能定位。由于DEX能使患者在無外界刺激的情況下處于睡眠狀態，故易被言語刺激喚醒，在與醫護人員進行合作與交流的刺激消失后很快又進入睡眠狀態[20]，且對呼吸幾乎無抑制作用，類似處于自然睡眠的非快速動眼相。目前認為DEX的鎮靜作用不影響功能神經外科手術中的電生理學監測[21]，其穩定血流動力學、抑制應激反應、減少麻醉劑及阿片類藥物的用量和抗寒戰等作用[22]讓喚醒期間不良反應明顯減少，且讓患者在喚醒期間更舒適，同時也可減少顱內壓升高，提高手術操作的安全性。目前，尚無證據表明術中使用任何鎮靜劑（包括DEX或異丙酚）可能與術后神經功能改善或惡化有關，且對于清醒開顱手術的最佳麻醉方案未達成共識[23-24]。

3.2 腦深部電刺激術（DBS）

DBS是治療神經運動障礙如藥物難治性帕金森病、強迫癥或Tourette綜合征的有效手段。由于DBS的靶目標大多是如丘腦底核、蒼白球、丘腦腹側中間核等腦組織內的微小結構，單純以MRI定位并不能精確引導電極植入，因此臨床常需患者配合神經電生理監測，以提高電極植入的準確度。麻醉的主要目標[25]在于不影響術中患者配合和電生理記錄及微電刺激測試（MER）、不增加麻醉藥所致不良反應的前提下，盡可能使患者處于舒適合作的狀態，安全、順利地完成DBS植入術。許多醫療中心選擇清醒加局部麻醉的方式來完成手術。但DBS手術繁復，手術時間長，完全清醒實施手術常導致患者焦慮、緊張等不舒適，影響植入術的進程，進一步可能引起術中血壓難以控制，導致術中及術后顱內出血等風險。鎮靜-清醒 -鎮靜（asleep-awake-asleep）麻醉方式既可滿足手術需求，又可緩解患者的焦慮情緒和疼痛，是DBS手術常用麻醉方法。異丙酚常用作監測麻醉（MAC）下DBS置入期間的唯一鎮靜劑，可降低丘腦底核活性并干擾MER。這種抑制是由包含大量γ-氨基丁酸受體（GABA）能神經支配的下丘腦和蒼白球中的GABA抑制途徑介導的。為了避免這種情況發生，DEX被建議作為替代鎮靜劑。DEX[1.5 μg ／kg 輸注 20 min，然后 0.2 ～ 0.5 μg／（kg·h）輸注]可有效控制異丙酚誘導的雙側丘腦底核DBS放置過程中的運動障礙，對MER無不良影響[26]。DBS手術建議降低DEX的輸注速度，應避免高劑量[＞ 0.8 μg ／（kg·h）]輸注。過度鎮靜（雙頻指數＜80）可能通過抑制神經元放電，降低背景電活動和峰值振幅來消除MER，從而延遲其開始或導致無法引導電極的放置[27]；也可能增加呼吸抑制風險，特別是對于有明顯睡眠呼吸暫停的患者，會導致顯著的心動過緩[28]。

3.3 顱內腫瘤手術

顱內腫瘤手術過程中的強刺激，如插管、手術（如切皮、鉆孔、切硬腦膜、縫皮）、拔管等易造成患者血壓升高，致使腦水腫或腦出血等腦損害。顱腦手術的麻醉應有足夠的麻醉深度、穩定的血流動力學，不損傷或保護腦組織。顱內腫瘤患者術中和術后，體內兒茶酚胺水平可能升高[29]。因此，調控交感神經系統、有效控制血流動力學特別重要。顱內腫瘤切除術中，使用DEX作為多模式麻醉策略的一部分，可有效降低術中有害刺激，調控心血管的穩定性，防止術中顱內壓的突然增加[30]。在一項前瞻性隨機對照試驗[31]中，以 0.7 μg ／（kg·h）的劑量輸注DEX作為異丙酚-芬太尼麻醉的輔助手段，改善了血流動力學穩定性，減少了芬太尼和抗高血壓藥物的消耗。神經功能缺損是顱內腫瘤手術的核心結果之一，但許多潛在的混雜變量，包括麻醉劑、手術技術、腫瘤組織學類型和位置，使得很難找出特定因素對結果的影響[32]。具有不同作用機制的4種麻醉劑（咪達唑侖、丙泊酚、芬太尼和DEX）在幕上腫瘤病變患者中滴定至相當的鎮靜劑量，與其他藥物相比，DEX導致未受掩蓋或加劇的神經功能缺損的發生率低得多。大腦的連通性及隨后的補償涉及皮層和皮質下復雜的結構網絡，且在神經元損傷的情況下通常更復雜。這種影響的連通性和補償在不同病變之間變化，取決于位置、大小和腫瘤發展。良性和惡性腫瘤以不同的方式影響腦生理，且在不同的鎮靜劑／催眠藥的環境中可能具有不同的行為。因此，為了評估DEX對腦腫瘤患者神經功能預后的影響，需要進行更廣泛的研究。

3.4 顱內血管手術

蛛網膜下腔出血（SAH）是由腦血管疾病引起的破壞性并發癥，可導致腦動脈血管痙攣，從而導致腦血流量（CBF）降低。DEX減輕了腦水腫，減少了血管痙攣，并改善了神經功能缺損[33]。其可能機制與細胞外信號調節激酶的激活有關，但尚未證實與SAH患者使用DEX相關的臨床神經元保護作用及細胞凋亡的抑制作用。SAH后可能發生神經源性心肌頓抑，并導致血流動力學紊亂，但DEX是否能保護或加重心臟功能尚不清楚。輸注 DEX[0.4 ～0.9 μg／（kg·h）]的鎮靜作用與異丙酚 [0.5 ～5.0 mg ／（kg·h）]相當，但心率較低[34]。但66%的DEX鎮靜患者需額外推注異丙酚以防止插管時的躁動。在最近的研究中[35]，在最低肺泡有效濃度（MAC）的情況下，使用DEX成功進行了顱內動脈瘤的線圈栓塞，且無不良血流動力學或呼吸抑制事件發生。但這些病例報道是回顧性的和不充分的，需要前瞻性隨機試驗來闡明在顱內動脈瘤手術中加入DEX的有效性和安全性。局部腦缺血是由于腦血管手術期間顱內血流動力學或局部血液供應受損而發生，而全腦缺血可能是全身性低血壓的結果。為了減輕后者，在神經元保護方面經常考慮麻醉劑的選擇。動物研究表明，局灶性腦梗死后，輸注DEX改善了微區供氧／消耗平衡，從而減少了皮質梗死的大小，細胞存活更多[36]。人類受損的神經元和神經認知功能不僅由顱內血管疾病引起，還由顱內占位性病變和其他形式的腦實質損傷引起，導致腦出血或缺血性中風。中風某些炎性介質和應激激素被激活，但很少有臨床研究評估DEX是否能減少中風相關的炎癥和應激激素反應，以及其是否存在臨床神經保護功能。

4 小結

近年來，普遍認為DEX具有較小的腦血流動力學波動、最小的神經生理學監測干擾，更好地實現合作鎮靜的能力，在清醒程序中沒有呼吸抑制，以及可接受的疼痛控制（單獨或與更強效的鎮痛藥組合）。基于目前的臨床證據，低范圍至中等范圍輸注劑量的DEX似乎在圍術期神經外科中發揮上述作用，盡管這些適應證尚無標準的DEX給藥策略。DEX可能導致嚴重的心動過緩和低血壓，故對于腦灌注受損或全身血流動力學不穩定的患者應慎用。值得注意的是，DEX的鎮痛作用雖已在許多臨床試驗中得到證實，但其本身并不是一種有效的鎮痛藥，而應被視為真正的鎮痛藥的輔助藥物。

盡管DEX有諸多益處，但其在神經外科麻醉中的臨床應用仍然存在許多不確定性。尚不清楚是否有驚厥或抗驚厥作用，且在兒童和成人神經元損傷后缺乏神經元保護或毒性的臨床證據。還需進一步基于疾病的轉化研究，以了解DEX給藥后的短期和長期神經和神經認知結果。