來氟米特致白細胞和血紅蛋白減少1例

凡煉煉，姜東莉，劉 衛，白鳳芝*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 藥學部，吉林 長春130033；2.福建省廈門市第二醫院 藥學部)

1 臨床資料

患者，女性，31歲，因“發熱伴關節腫痛10年，頭暈1年，加重1周”于2017年10月19日入院。患者平日體健，無過敏史和傳染病史。8年前及3年前行剖宮產術。入院查體：T.36.1℃，P.86次·min-1，R.16次·min-1，BP.110/70 mmHg。雙側第2-4手指畸形，呈天鵝頸樣，雙手第2-5掌指關節、雙膝關節腫脹，壓痛陽性，活動受限。四肢肌肉握痛，肌力5級。余查體無明顯異常。入院時輔助檢查：CRP 79 mg·L-1，ESR 65mm·1h-1，類風濕因子及抗核抗體系列陰性；血常規：WBC 7.38×109·L-1，RBC 4.42 ×1012·L-1，HGB 124.0 g·L-1，PLT 524.0×109·L-1。入院后明確診斷為“類風濕性關節炎、骨質疏松癥”，予以免疫調節、抗炎鎮

痛及對癥支持治療。入院當日給予：生理鹽水 250 ml+鹿瓜多肽注射液20 mg,qd,ivgtt；祖師麻片0.9g,tid,po；碳酸鈣D3顆粒3 g,qd,沖服；利塞膦酸鈉片5 mg,qd,餐前,po。10月23日,加用來氟米特片20 mg,qd,po；10月25日查血常規：WBC 6.44×109·L-1，RBC 3.30 ×1012·L-1，HGB 77.0 g·L-1。10月25日，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg,ih,每隔4日一次。10月30日復查血常規：WBC 2.87×109·L-1,HGB 57.0 g·L-1。患者血白細胞、血紅蛋白較前下降，飲食正常，無肉眼出血癥狀，考慮為來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，批號170304)所致，立即停用該藥。10月31日予以重組人粒細胞刺激因子注射液150 μg,qd,im；利可君片20 mg,tid,po,聯合咖啡酸片0.1 g,tid,po升白細胞治療。11月3日復查血常規： WBC 5.08×109·L-1，RBC 3.20×1012·L-1，HGB 60.0 g·L-1,PLT 309.0×109·L-1。11月6日復查血常規：WBC 5.17×109·L-1,HGB 64.0 g·L-1。患者要求出院。出院兩周后，門診復查血常規：WBC 5.66×109·L-1,HGB 88.0 g·L-1。

2 討論

本例患者因“發熱伴關節腫痛10年，頭暈1年，加重1周”入院，入院時查白細胞和血紅蛋白正常，既往體健，否認傳染病史及過敏史。在使用來氟米特片20 mg，1次/日，口服2天后出現紅細胞和血紅蛋白急劇下降，一周后白細胞也顯著下降、紅細胞進步降低的不良反應，停藥及升白細胞對癥處理3天后，患者白細胞指標恢復至正常值，血紅蛋白數值呈上升趨勢；患者無風濕病癥狀加重表現，可基本排除疾病本身所致血細胞減少；鹿瓜多肽注射液、祖師麻片、碳酸鈣D3顆粒、利塞膦酸鈉片等聯用藥物在來氟米特應用前三天即啟用，均無血液系統相關不良反應報道，可排除這些藥物誘發的血細胞減少；應用來氟米特第三天，同時應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，有報道其可致全血細胞減少和再生障礙性貧血，常在用藥一周后出現[1]，但本病例在停用來氟米特期間并未停用該藥，并一直應用至出院，血細胞計數在出院時已呈好轉趨勢，且在發生時間上也不吻合，因此可以排除該藥物因素。國內外臨床報道來氟米特主要不良反應為腹瀉、皮疹、轉氨酶一過性升高、可逆性脫發等，也有剝脫性皮炎與多系統損傷[2]，鮮有血液系統相關不良反應報道[3,4,5]。胡晉紅等報道在用來氟米特治療的76000多例患者中，有16例全血細胞減少，可能與藥物相關[3]，發生率為2.1%。余彬等在147例來氟米特藥物不良反應分析中報道全血細胞減少發生率為3.4%，白細胞減少為2.04%，貧血為1.36%[6]。本案例因口服來氟米特致白細胞和血紅蛋白同時降低，屬于鮮有報道的、較嚴重的不良反應，根據Naranjo藥品不良反應評分標準，該患者得分+5分，關聯性評價為極有可能[7]。

來氟米特是一種異噁唑類衍生物的新型低毒免疫調節劑，進入體內后，代謝為活性產物A771726發揮作用。A771726抑制二氫乳酸脫氫酶，阻斷嘧啶過度生成，增加腫瘤抑制蛋白P53的活化，繼而影響DNA和RNA的合成，使活化的細胞處于休眠狀態。A771726也抑制T淋巴細胞的蛋白酪氨酸激酶活性，抑制中性粒細胞的趨化，減少外周巨噬細胞的數量，從而發揮抗炎和免疫調節作用[3,8,9]。血細胞減少的不良反應可能與免疫抑制和外周粒細胞趨化性降低有關。

臨床用藥過程中，應關注不同患者個體病理生理差異、基礎疾病發展情況及藥物應用史，整體把握，辯證分析，個體施治。對于慢性疾病患者，可能需要長期、連續、聯合用藥，更要持續監測患者相關指標，隨時觀察病情變化，一旦發現異常，在除外基礎疾病和疾病進展外，應考慮到所用藥物的影響，及時排除潛在用藥風險，確保患者用藥安全。