脂蛋白相關磷脂酶A2與冠心病的相關性研究進展

吳箴言，馬光朋，李 月，張德友，黨浩迪，王智慧

(吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041)

冠心病即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，它實際上是一種由于冠狀動脈產生粥樣硬化從而引起血管漸進性狹窄甚至進而發展為阻塞的疾病，由于冠心病常引起心肌細胞缺氧、缺血甚至產生壞死，所以該病若進展引起的后果不容忽視。根據臨床研究表明，該病的產生和進展機制復雜繁瑣，據研究表明常與多種因素有關，如患有高血壓、過量飲酒、血脂異常、存在動脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、吸煙及家族遺傳等。近年來冠心病已成為常見的心血管疾病之一，尋找危險因子和病情相關因素已成為科學研究和臨床診治的著重探究點之一，探索新的炎癥因子對于預估冠心病的發生、評估患者病情以及科學地選擇治療治療方案顯得尤為重要。近幾年探索脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)在心血管疾病中的作用已成為心血管疾病研究的熱點之一，據研究數據表明它有明顯導致血管壁炎癥和冠狀動脈粥樣硬化的作用，可明確它是冠心病預后不良的獨立標志物[1]。隨著國內外對其進行深入的研究和探索，現已獲得不菲的成就。本文將針對近幾年Lp-PLA2與冠脈病變、冠心病聯系的研究情況進行綜述。

1 Lp-PLA2 的生物學特性

Lp-PLA2本質上是鈣離子非依賴性酶的一種，是絲氨酸酯酶的一種分型。它由441個氨基酸殘基所組成，是磷脂酶超家族中的一個亞型[2]。Lp-PLA2主要由泡沫細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、以及肥大細胞進行分泌，同時骨髓和血小板也可分泌一小部分Lp-PLA2。Lp-PLA2常以活化的形式存在于血漿之中，但它在粥樣斑塊中會以高分泌狀態呈現出來。Lp-PLA2的活性特性決定了它可常與脂蛋白顆粒相結合形成復合物，而炎性介質可以調控復合物形成及進展，由于炎性介質與動脈粥樣硬化有直接關系，所以Lp-PLA2是動脈粥樣硬化斑塊形成的一部分[3-5]。在人體血液循環系統中，絕大部分的Lp-PLA2會與低密度脂蛋白(LDL)相結合，其余小部分會分別與極低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)相結合，共同促進冠狀動脈粥樣硬化的進展。

2 Lp-PLA2 致動脈粥樣硬化的機制

Lp-PLA2可水解血小板活化因子(PAF)，同時產生大量炎癥因子。它不僅對極性磷脂產生較強的特異性，也能對氧化磷脂(ox-PL)和短鏈磷脂進行水解。此外，Lp-PLA2還可以對低密度脂蛋白(ox-LDL)進行氧化催化反應，生成溶血卵磷脂(Lyso-PC)以及氧化非酯化脂肪酸(ox-FFA)，此二者均為促炎介質[6]，均能促進趨化反應，且能誘導內皮細胞功能產生紊亂，同時促使平滑肌細胞產生凋亡信號，并對單核細胞趨化蛋白-1的表達產生影響，產生促粥樣硬化作用[7]。應注意的是，溶血卵磷脂(Lyso-PC)不僅能誘導趨化因子的運動并對炎性細胞產生強大吸引力，從而加重斑塊炎癥反應，同時還能使斑塊的易損性提高，斑塊破裂易損性提高往往會導致斑塊產生破裂，進而會使得炎性細胞釋放更多 Lp-PLA2，使之產生惡性循環[8]。根據研究結果顯示，低密度脂蛋白(ox-LDL)可被單核細胞吸引進入動脈壁，單核細胞在集落刺激因子的刺激下轉變為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白(ox-LDL)后可發生凋亡，形成泡沫細胞。泡沫細胞不斷地聚集在血管中，最終會形成動脈粥樣硬化斑塊，加速冠心病的進展。在形成動脈粥樣硬化斑塊的過程中，溶血卵磷脂(Lyso-PC)、氧化非酯化脂肪酸(ox-FFA)和巨噬細胞等會促使更多的Lp-PLA2產生，形成惡性循環。值得一提的是，根據Mayer 等[9]研究表明，Lp-PLA2 的活性除受性別、種族、外部環境等因素的影響以外，還受體質指數、吸煙、低密度值蛋白(LDL)、糖尿病、載脂蛋白B、代謝綜合征等因素的影響。

3 Lp-PLA2與冠心病的關聯性研究

臨床研究表明，冠狀動脈產生動脈粥樣硬化常常是冠心病發生的基礎病變，而炎癥反應則與冠狀動脈動脈粥樣硬化的形成、進展和斑塊的破裂以及繼發的心血管事件息息相關甚至參與其全部過程。根據實驗研究指出，促進動冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成與炎癥反應的程度息息相關。近年來，也有證據表明誘發急性冠脈綜合征(ACS)的主要因素之一是炎癥反應[10]。由此可見，炎癥反應與冠狀動脈病變息息相關。而國內外大量研究表明，Lp-PLA2 與炎癥標志物及傳統危險因子相獨立，這對于冠心病患者未來可能發生心血管病變事件的風險預估提供了可靠的依據。由 WOCOPS 最先提出Lp-PLA2可作為預估和評測心血管疾病發病風險幾率的炎性標志物之一[11]，從此之后，多位學者通過大量實驗研究印證了該結論：Lp-PLA2的水平的變化，與心血管疾病的發病風險呈正相關[12]。

根據研究表明，Lp-PLA2的升高可導致冠脈病變幾率的提高，即 Lp-PLA2的數值越高，Gensini 積分越大,冠脈病變越嚴重[13]。Dohi等[14]研究發現，未患有急性冠狀動脈綜合征人Lp-PLA2 的水平遠遠低于患有急性冠狀動脈綜合征患者的Lp-PLA2水平。Schmidt等研究表明：Lp-PLA2的水平在冠狀動脈病變支數多的患者中會相對高些，該項研究證實了血中Lp-PLA2水平與冠狀動脈病變數量呈正相關的聯系。Aderson[15]等學者研究發現，Lp-PLA2 的水平升高與冠脈再狹窄有密切關聯，因此Lp-PLA2的水平比較與變化或可成為對冠狀動脈再狹窄預估的有效指標之一。有研究指出，將冠心病患者在冠狀動脈介入術前與術后的Lp-PLA2 的水平進行檢測和對比，可預測和判斷患者術后一定時期內發生冠脈再狹窄的幾率及預后。Kolodgie等學者[16]研究顯示，巨噬細胞高密度聚集區的凋亡細胞中常有Lp-PLA2的表達，相對于早期斑塊來說，程序性凋亡在破裂斑塊以及薄纖維粥樣斑塊帽中更為顯著，這表明易損斑塊的壞死核心區、破裂斑塊和周圍巨噬細胞中常常有 Lp-PLA2水平的升高，而穩定斑塊中Lp-PLA2水平常難有明顯提升。從這項研究可推測出，Lp-PLA2常在促斑塊不穩定性中發揮正性作用。Cook等[17]對多種族女性Lp-PLA2含量及活性與心血管疾病發病情況進行研究探索，研究結果顯示心血管疾病發病發生風險與Lp-PLA2含量呈現明顯的相關聯系現象，而與 Lp-PLA2活性指標并無明顯的直接聯系。Rallidis 等學者[18]檢測再穩定型心絞痛患者血漿中與高密度脂蛋白結合的Lp-PLA2(HDL-Lp-PLA2)及血漿中單純Lp-PLA2的活性和含量，以用來判斷其中的關聯性，檢測結果指示：總血漿Lp-PLA2活性和含量對預測發生心源性死亡具有提示意義;HDL-Lp-PLA2的活性及含量對評估冠心病患者在處于穩定期時發生心源性死亡的風險具有重要意義。

4 Lp-PLA2 抑制劑的相關研究進展

由此可見，冠心病發病的獨立危險因素之一即Lp-PLA2的水平變化。因此，若能積極有效地降低或清除LP-PLA2在血液中的含量，將會對冠心病的預防、發病時的預測和選擇科學的治療方案起到極大的幫助。根據臨床數據顯示，應用他汀類藥物可以使LP-PLA2的水平顯著降低，研究表明其主要通過使動脈內膜的慢性炎癥反應減輕和對于血管內皮功能的改善來完成，以使斑塊穩定并進一步阻止斑塊增大作用。Ridker等[19]在一項關于Lp-PLA2的實驗研究中，在納入共計17802例實驗組為口服瑞舒伐他汀和對照組為安慰劑的患者對比實驗中觀察發現，服用瑞舒伐他汀組的患者體內Lp-PLA2含量降低 33．8%，其活性降低33.2%，服用安慰劑組的患者體內含量降低 11.7%，活性降低1.7% ，兩組間有十分顯著的差異。因此，他汀類降脂藥物在臨床上用于治療冠狀動脈粥樣硬化和冠心病得到了廣泛的認可和應用。同時也有國內外大量實驗證明，冠心病患者服用煙酸[20]可以降低Lp-PLA2的水平，但其機制需要進一步的研究，所以未在臨床上得到普及。

近年來，隨著對于LP-PLA2的研究深入，臨床上也廣泛地開展了LP-PLA2活性抑制劑(darapladib)的研發工作。darapladib本質上是一種高選擇性復合物,它主要與Lp-PLA2的絲氨酸殘端相結合進行作用，以達到降低血液循環及動脈粥樣斑塊受損區的Lp-PLA2 水平的目的?，F已有大量實驗研究證明Lp-PLA2的活性可受darapladib明顯的影響。一項IBIS-2臨床試驗研究指出：將330名已通過冠狀動脈造影檢查確診為冠心病的患者，隨機分為安慰劑組(對照組)和darapladibⅠIBIS 160 mg組(實驗組)，1年后經檢測得知實驗組Lp-PLA2的活性明顯下降了約59%，通過該實驗可明確darapladib對Lp-PLA2的活性的影響。近期有研究指出darapladib可使高膽固醇血癥、CHD和糖尿病患者復雜病變斑塊壞死核心部位的面積明顯減少，與此同時還可使動脈壁中的溶血磷脂酰膽堿的水平明顯降低，這對于穩定血管內皮結構具有十分重要的意義[21,22]。

近期與darapladib有關的研究已進入到第Ⅲ臨床階段并取得一定成績，其進展方面主要是STABILITY[23]和SOLID-TIMI52[24]試驗。STABILITY試驗主要對慢性冠心病的發展進行觀察，該實驗中將慢性冠心病患者分為使用darapladib的組(實驗組))和安慰劑組(對照組)進行比較；而SOLID-TIMI52試驗主要針對患有急性冠狀動脈綜合征的患者進行觀察，實驗過程為將急性冠狀動脈綜合癥患者在住院期間內分為使用 darapladib組(實驗組))和安慰劑組(對照組)進行為期30天的住院期比較。雖然STABILITY試驗和SOLID-TIMI52試驗的對象不同，但兩組試驗的最終目的均為研究主要不良心血管事件( 包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心源死亡)與Lp-PLA2 水平之間的聯系 ，兩組試驗研究的主要目的均是觀測使用藥物減少 Lp-PLA2 水平與預防心血管疾病事件的發生的關聯。因目前科研與臨床尚未對darapladib完成明確的認知，所以臨床尚未大規模應用darapladib，目前僅某些地區小范圍對darapladib進行推廣， darapladib的臨床價值尚需進一步驗證。但不可否認的是，darapladib的發現為冠狀動脈粥樣硬化及冠心病的診斷及治療提供了新的思路和方向。

5 總結

由于冠心病的誘發因素較多，且冠心病的發病機制較為繁瑣復雜，判斷因Lp-PLA2的水平升高進而導致冠心病產生及發展的機制仍需在大范圍的臨床試驗基礎上進一步加以探索和研究。現臨床上對于Lp-PLA2的水平升高可作為誘發冠心病的獨立危險因素已取得了廣泛的認可。臨床上在未行冠狀動脈造影檢查的情況下，通過常規檢測血清Lp-PLA2 水平可以幫助臨床醫生及時準確地評估冠狀動脈病變的嚴重程度和預測冠心病的發病風險，進而采取更加科學合理的治療措施，同時也為冠心病的治療提供更多的策略。期待Lp-PLA2在治療效果的評價方面及對殘余風險的識別等方面進行更深層次研究，這將是一項具有創新性和突破性的重要研究。