肺間質改變為表現的不典型肺結核研究進展

梁曉玉，尹金植

(吉林大學第二醫院 呼吸與危重癥醫學科，吉林 長春130041)

據WHO報道，全球有將近1/3人口感染結核桿菌，是發展中國家的高發傳染病，肺結核是我國常見傳染病之一，占全球總負擔的15%，具有患病率高、結核耐藥率高的特點[1,2]。近年來，許多活動性肺結核患者常無明顯癥狀及典型影像學改變，不典型肺結核具有發生部位、臨床癥狀和影像學表現不典型的特點，影像學以肺間質改變為主的繼發性肺結核是不典型肺結核的一種特殊類型，胸部CT及HRCT是早期診斷的關鍵，胸部HRCT表現為小葉內間質異常是肺間質改變的主要表現，病變可彌漫分布于雙肺，或呈蜂窩改變的纖維化蜂窩肺[3]。由于與彌漫性肺間質性疾病難以鑒別，極易造成誤診誤治，造成患者肺功能下降或呼吸衰竭，嚴重可危及生命，同時也是耐藥結核高發病率的原因之一。由于缺乏典型的臨床表現及影像學表現，抗酸桿菌涂片陽性及獲得慢性壞死性肉芽腫病理支持是診斷的關鍵。

1 肺間質肺結核的發病特點

不同于典型肺結核，在對影像學以肺間質改變為主的肺結核的研究中，對此病的好發人群、特征性臨床癥狀尚無明確有力的證據支持。有文獻報道，此病好發于中青年人群，大多無免疫功能缺陷，當機體免疫力正?；驈娪诮Y核桿菌菌株毒性時，體內不能形成慢性結核肉芽腫及干酪樣壞死，這可能是此病變的原因，少數老年人合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等基礎疾病者，也可表現為此種改變，氣道內慢性炎癥、反復感染使得臨床表現及影像學表現不典型[4]，而在其他研究中發現，年齡、性別在比較中無統計學意義[5]。常見的臨床癥狀有咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸悶、發熱、咯血、胸痛及無臨床癥狀而在體檢時發現，需要注意的是，呼吸困難的發生率明顯高于普通肺結核[4，6]，但目前尚缺少該病對肺功能影響的數據及研究。

2 肺間質肺結核的影像學特點

結核桿菌沿呼吸道侵入，易侵犯兩肺上葉尖段、后段及下葉背段，通常此處血運較差，通氣不良，結核桿菌侵入后易于此處繁殖。肺間質性肺結核的好發部分與典型肺結核相同，病變位于上肺者多呈沿支氣管樹分布的大片融合狀；而位于下肺的病變則呈多彌漫性小片狀，有的似雪花樣、蒲公英樣改變，并以好發部位的肺葉中間、葉間胸膜旁為特征，而其他間質性肺疾病病變多以雙下肺近胸膜處為主，這是主要的鑒別點[7,8]。當此病肺部呈彌漫性改變時，非好發部位也可出現間質改變，如雙下肺基底段。普通CT在診斷此病時可表現為磨玻璃樣、斑片狀、細網織狀改變、胸膜受累情況等，胸部HRCT較普通CT能更好的顯示小葉間質內的異常改變，小葉內細網織線影和微結節的檢出率最高，其他常見異常改變還包括細支氣管壁增厚、樹芽征、小葉間隔增厚和磨玻璃樣密度影等。

3 肺間質改變肺結核與病理機制

雖然肺間質改變的肺結核影像學表現不同于典型肺結核，但其病理基礎均為滲出、變質和增生，三種病變在病程中交織。結核發生發展的免疫學基礎是結核分枝桿菌引起的細胞免疫及Ⅳ型超敏反應，二者導致的組織破壞及細菌抵抗同時存在于整個病程[7]。具體的肺部影像學改變與結核桿菌菌株致病力和機體免疫系統功能有關。在肺結核發病的早期，結核桿菌致病力弱于機體抵抗力時，滲出是主要的改變，肺泡血管、淋巴管通透性增加及肺泡腔內纖維蛋白滲出，胸部CT可表現為磨玻璃樣改變、斑片狀致密影，影像學表現類似普通肺部炎癥；結核桿菌沿小氣道播散增殖，隨后當組織學上發生變質和增生反應，氣道內結核結節的形成及干酪樣物質，可表現為樹芽征。另一方面，機體免疫力增強對體內非特異性炎癥的自我修復、機化，肺結核的反復發作可使細胞外基質過度沉積,形成纖維化，胸部CT上可表現為細支氣管擴張、牽拉變形，甚至蜂窩狀改變。

4 單純肺間質纖維化與肺結核繼發肺間質纖維化

結核桿菌伴干酪樣物質沿氣道在肺內播散，對肺組織的反復感染破壞，可引起小氣道牽拉變形，影像學上表現為網格狀、蜂窩狀纖維化表現。肺結核繼發肺纖維化與肺結核嚴重程度、病灶范圍大小、病程長短存在相關性，早期規范的抗結核治療可控制纖維化繼續發展[8]。

肺結核繼發肺纖維化難以與其他間質性肺疾病(ILD)中尤其特發性肺間質纖維化(IPF)鑒別。二者在臨床表現和影像學上有相同的特點，特別是痰菌陰性的肺結核繼發肺纖維化，在診斷疾病過程中，肺間質纖維化的原因是肺結核繼發性改變還是ILD合并肺結核，這是臨床工作者面臨的難題。國外在一項前瞻性研究中[9]，報道了38.35%(28/75)的ILD患者前期被誤診為肺結核。國內則報道多例被誤診為間質性肺疾病的肺結核，大部分患者經規范抗結核治療后，病灶吸收并病情穩定[10,11]。肺部彌漫性損傷增加了對休眠結核桿菌的易感性，原因之一是受損的肺泡組織對細菌的抵抗清除能力下降，并且還因為結核桿菌經氣道侵入肺組織后易于附著在肺泡表面[12]。多篇文獻報道了肺間質纖維化患者合并肺結核的高發病率，并且預后較差。在早期的一項研究中，Shachor等發現間質性肺病患者合并結核的發病率比一般人高4.5倍，5%-6.2%的間質肺患者結核桿菌培養陽性[13]。Park等人研究發現795例IPF患者中，35例(4.4%)患者發現結核分枝桿菌肺部感染，并發現結核病在接受免疫抑制劑治療的患者中更為常見[14]。

5 治療及預后

5.1治療肺結核的新藥及新方案

肺間質改變為主的不典型肺結核盡管在影像學表現上與普通肺結核不盡相同，其治療方案仍是當前沿用的一線抗結核治療方案，早期、適量、規律、全程、聯合是治療原則。20世紀70-80年代一系列國際多中心試驗，確定了現有一線抗結核治療方案(強化期4個月：異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇或鏈霉素；持續期2個月：利福平和異煙肼)[15]。對于藥物敏感結核桿菌的治療仍首選上述方案，疑診結核的重癥患者在痰涂陰性、結核分枝桿菌實驗室診斷證據不足時，仍需酌情進行試驗性抗結核治療。然而，由于患者對6個月治療方案的依從性差，及對利福平和異煙肼均耐藥性的結核桿菌的出現，導致多重耐藥結核桿菌(MDR-TB)的出現。在治療MDR-TB過程中，通常需要靜脈注射阿米卡星，卡那霉素或卷曲霉素4-6個月，同時口服二線藥物可長達數年[16]。對二線藥物敏感性降低的廣泛耐藥結核桿菌(XDR-TB)的出現，更加重了肺結核的治療難度。

目前研究的重點在于尋找更短、更簡單、更安全有效的治療新藥及藥物方案，縮短藥物敏感結核桿菌的治療時間，改善及降低MDR-TB和XDR-TB的治療難度。利福平通過抑制細菌RNA的合成發揮結核桿菌的殺菌作用，在早期研究和動物實驗中表明，利福平對結核桿菌的活性與濃度呈正相關[17]，并且在非分岐桿菌的治療中，利福平的最高劑量可達1 200 mg/天，證明了其高劑量的安全性[18]，國外已設計并進行了多項關于高劑量利福平治療結核的臨床實驗，其結果尚不明確[19]。氟喹諾酮類藥物因其高口服生物利用度，高效的抗結核分枝桿菌早期殺菌活性(EBA)，不誘導CYP3A和缺乏與其他抗結核藥物的交叉耐藥性的特點，臨床上作為抗結核治療的二線藥物，常被廣泛應用于疑診肺結核的治療，國外多項臨床試驗中，2013年的一項研究并未證明含有莫西沙星的4個月抗結核方案有滅菌活性[20]。利奈唑胺是目前唯一獲得許可的可用于MDR-TB的二線藥物，但在一項Ⅱ期臨床試驗中，82%的患者出現骨髓抑制和視神經/周圍神經損害[21]。我們希望在隨后進行的試驗中，能獲得更強的滅菌活性及毒性更低的劑量解決方案。

5.2肺結核治療的輔助藥物

小劑量糖皮質激素在此病早期肺泡炎階段，可抑制肺泡組織炎性滲出，促進磨玻璃樣影、斑片影的吸收；同時可減輕機體非特異性炎癥，防止病灶機化、纖維化，對此病的治療有一定輔助作用。糖皮質激素用于治療肺結核的利弊權衡需結合患者臨床資料，對病情做出全面評估后，酌情慎重使用。吡非尼酮是一種口服抗纖維化藥物，可抑制TGF-β依賴性膠原蛋白的產生并降低成纖維細胞的增殖。它可降低Th1炎癥介質的水平，包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8和IL-12，同時降低TGF-β水平并阻斷血小板衍生生長因子的增殖作用[22]，在多個3期臨床試驗中顯示出具有抗纖維化和抗炎特性，延緩疾病的發展。假設吡非尼酮的抗炎和抗纖維化特性可以減少炎癥性肺損傷，從而加速治療反應。在小鼠動物模型中評估吡非尼酮作為抗結核治療輔助藥物的有效性，然而結果卻表明吡非尼酮會導致抗酸桿菌清除率下降及復發率的升高[23]。國外報道了2例經活檢確診的IPF患者在使用吡非尼酮治療的過程中，引起肺結核的復發，吡非尼酮可能會引起肺內休眠的結核桿菌再次活動[24]。故在臨床越來越廣泛應用吡非尼酮的狀況下，對于肺結核繼發肺纖維化的治療需慎重。

5.3預后

以肺間質改變為主的肺結核在經規范抗結核治療后，大部分患者病情得到控制，胸部影像學中磨玻璃樣改變、多發斑片狀影、小葉中心結節及樹芽征等均可明顯或完全吸收，而以網格影、纖維化改變為主的影像學變化不大，少數老年患者病變范圍廣，常合并肺部感染等其他基礎疾病，病程進展快，常預后較差[25，26]。通常認為在抗結核治療6個月后無明顯臨床癥狀或影像學無進展的痰菌陰性肺結核可判定為無活動性，肺間質改變為主的肺結核則較普通浸潤性肺結核的轉歸慢，該類疾病治療可能需要更長時間的治療與隨訪觀察[4]。

綜上所述，肺間質改變為主的肺結核在發病人群、臨床癥狀上與典型肺結核相似，大多年輕患者常無明顯發熱、盜汗等結核中毒癥狀，因咳嗽、呼吸困難及活動耐量下降入院，以及對無臨床癥狀僅因影像學異常就診的患者，需與肺部感染、其他間質性肺病相鑒別。在臨床癥狀、實驗室檢查、分子生物學檢查均不能確診的患者，如何取得抗酸桿菌陽性及慢性結核性壞死性肉芽腫的證據是診斷的關鍵，不能完成纖維支氣管鏡檢查和胸腔鏡檢查的患者，必要時可行外科肺活檢。早期、足量、規范的抗結核治療是治療的主要原則，一般在經6-12個月治療后可獲得良好預后，此病較普通肺結核轉歸慢，對于繼發肺間質纖維化患者則需更長的抗結核治療療程，少數合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病的老年人病變范圍廣、病情進展快，多預后不良。