維生素D缺乏影響妊娠期糖尿病發生發展的研究進展

解亞聞，李肖肖，姜夢雪，孫秀娟，田 庚

(吉林大學第二醫院 婦產科，吉林 長春130041)

妊娠期糖尿病(GDM)是指女性在妊娠前糖耐量處于正常水平，妊娠后因胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷而出現的糖尿病。我國GDM的發生率約為1%-5%。近年來，我國罹患GDM的孕婦人數呈現上升趨勢，給孕婦和胎兒都帶來了諸多危害：妊娠期高血壓疾病、羊水過多、糖尿病酮癥酸中毒、巨大兒、胎膜早破、產褥感染等。孕婦遠期患2型糖尿病的風險增加，后代糖耐量受損、肥胖等。皮膚是人體內絕大部分內源性維生素D的合成場所，在紫外線的照射下，經過光解脫氫聯合氧化反應，人體內的膽固醇轉化成維生素D原，進入人體血循環后在肝臟經25-羥化酶的催化轉化為1，25(OH)2D3，1，25(OH)2D3是人體內維生素D的重要活化形式之一，1，25(OH)2D3的血清濃度穩定，半衰期較長，檢測血清中的1，25(OH)2D3濃度可有效評估鈣、磷代謝及其它基礎性疾病的發病風險。維生素D受體VDR幾乎存在于人體內所有組織細胞中，細胞核或細胞表面的VDR與維生素D結合后，經過激酶級聯反應發生特異性磷酸化，產生生物學效應，包括維持體內鈣、磷的穩定，調節細胞的增殖分化、炎性反應、糖脂代謝及免疫系統等。

1 維生素D水平與GDM發生的關系

根據近年來的相關研究[1]，1，25(OH)2D3除了能調節人體鈣、磷代謝外還與糖尿病的發生有關，這可能與1，25(OH)2D3的受體及其依賴性鈣結合蛋白存在于胰島β細胞上并影響胰島素分泌有關。首先，1，25(OH)2D3通過與胰腺β細胞的維生素D受體結合，調節胰島素分泌，調節血糖水平[2,3]。第二，1，25(OH)2D3通過刺激胰島素受體的表達和提高胰島素對葡萄糖轉運的反應性來促進胰島素敏感性[4]。最后，1，25(OH)2D3能夠調節β細胞外和細胞內鈣池之間的平衡，這對于胰島素敏感組織中胰島素介導的細胞內過程來說是必不可少的[5]。總之，葡萄糖代謝和維生素D存在著密切聯系，雖然這一聯系機制尚需要基于更大人群的進一步研究來獲取證據。正常妊娠時，孕婦體內拮抗胰島素的物質隨著孕周的增加而逐漸增加，如孕酮、雌激素、胎盤胰島素酶、胎盤升乳素和糖皮質激素等使孕婦對胰島素的敏感性減低，機體為了維持正常的糖代謝水平，胰島素的需求量隨之增加，當機體出現胰島素分泌缺陷而不能代償這一生理變化時，便會血糖升高出現GDM。而正常孕婦處于一種生理性胰島素抵抗的狀態，這種狀態有利于胎兒從母體內吸收營養。同時，國外也有研究[6]表明，維生素D是葡萄糖刺激的胰島素分泌及維持糖代謝正常的必需物質，維生素D缺乏與糖耐量減低、胰島細胞分泌受損密切聯系，且美國第3次國民健康營養調查[7]發現維生素D水平與胰島素抵抗之間呈負相關的數據更與該研究結果相符合。

2 維生素D影響GDM發生的機制

GDM患者孕中期1，25(OH)2D3的缺乏，可能通過炎性因子、脂肪因子等途徑參與GDM的發生發展，雖然到目前為止GDM的發病機理還處于探索階段，但國內有相關研究[8]發現脂肪因子及炎性因子可參與GDM的發生發展過程，并在其中發揮著不可忽視的作用。TNF-α(腫瘤壞死因子α)由單核-巨噬細胞分泌，介導免疫及神經內分泌等過程，并對GDM的胰島素抵抗產生影響，通過TNF-α在孕婦血清中水平的變化可有效的預測胰島素敏感性的變化。CRP(C反應蛋白)是人體內最敏感的非特異性炎癥反應指標，CRP水平的上升尤其是其持續性高表達被認為是2型糖尿病、胰島素抵抗、心血管疾病發生的高危因素。IL-6(白介素6)可誘導肝細胞產生急性期蛋白，參與一系列炎癥反應，血漿中IL-6的表達量增加是加重胰島素抵抗的重要因素之一。主要由人體的Th2細胞分泌的IL-10(白介素10)是機體重要的抗炎因子之一，該研究表明，非肥胖型GDM患者在孕晚期時血漿中的IL-10處于較低水平，機體對炎癥反應的應答緩慢。該研究數據表明，GDM患者孕中期1，25(OH)2D3的含量與促炎因子TNF-α、IL-6、CRP的含量之間呈負相關，與抗炎因子IL-10呈正相關，說明維生素D缺乏影響GDM發生發展的過程可能與促炎因子與抗炎因子之間的均衡失調密切相關。人體中的脂肪組織亦可分泌大量參與炎癥反應及代謝的活性因子。由人肝臟合成的RBP4(視黃醇結合蛋白4)是一種轉運體，在相關動物實驗中發現RBP4基因的過度表達可誘發小鼠的胰島素抵抗，敲除該基因，除去其高表達因素后小鼠對胰島素的敏感性出現上升。APN(脂聯素)是由人體脂肪組織分泌的特異性多肽，可刺激肝臟及骨骼肌對葡萄糖的利用，增加脂肪酸的氧化，最終減輕肝臟及骨骼肌的胰島素抵抗，APN的高表達對冠心病及糖尿病有保護作用。肝臟分泌的VF(內脂素)是一種新型脂肪因子，可調節外周組織對胰島素的敏感性，加速人體脂肪積累，出現肥胖癥狀。該研究數據顯示，GDM患者血清中25(OH)D3的含量與脂肪因子RBP4、VF的表達量之間呈負相關，與APN的表達量之間呈正相關，證實維生素D缺乏影響GDM發生發展的過程可能與脂肪因子密切相關。國外另有相關臨床試驗報告了維生素D和ω-3脂肪酸共同補充可能對GDM患者炎癥、氧化應激具有強烈的協同作用，并對妊娠結局造成影響。Baidal等人的研究發現維生素D和ω-3脂肪酸在臨床的聯合應用有良好的治療耐受，并對1型糖尿病患者的β-細胞功能有益[9]。Gurol等人的研究還證明ω-3脂肪酸和維生素D在胰島移植的過程中能協同對血糖水平造成影響[10]。此外，補充ω-3脂肪酸可能導致血清維生素D水平的升高。An等人對透析患者的維生素D水平加以分析后發現，在未補充維生素D的情況下，單一補充ω-3脂肪酸亦可使血清1，25(OH)2D的水平升高[11]。ω-3脂肪酸的攝入也可能會改善維生素D缺乏與炎癥反應之間的負相關[12]。目前的研究表明維生素D和ω-3脂肪酸的聯合補充可使血清hs-CRP水平顯著降低。GDM發病過程中炎性因子的表達增加將可能導致新生兒肥胖[13]，并增加其未來罹患肥胖癥、糖耐量降低、代謝性綜合征及心血管疾病等的風險[14,15]。此外，血清甲狀旁腺激素水平可能與包括CRP等在內的炎癥因子的表達量呈正相關，而維生素D的攝入將會減少機體甲狀旁腺激素的產生[16]。此外，ω-3脂肪酸可增加過氧化物酶體增殖物激活受體的基因表達，抑制nf-кb的激活，從而減少炎性細胞因子的產生[17]。氧化應激的失衡在GDM的發生及發展過程中發揮著重要作用[21]。而維生素D本身所具備的抗氧化特性可改善氧化應激，降低活性氧和炎性細胞因子的產生[19,20]。此外，ω-3脂肪酸對氧化應激的有益作用可能是由它們的抗炎特性所介導的[21]。

3 我國育齡期婦女維生素D水平現狀

一些學者[22]通過對國內近20年內發表的人群維生素D營養水平資料分析，發現我國維生素缺乏人口占39.2%，其中約80%的孕婦存在維生素D缺乏，在妊娠期間，胎兒快速生長、胎兒骨礦化增加，孕婦對維生素D的需求量明顯增加且攝入量不足，使孕婦成為維生素D缺乏的高危人群。有相關研究[9]發現，季節對人群的維生素D水平有顯著影響，孕婦血清中1，25(OH)2D3平均濃度的最高水平出現在夏季，而冬季最低，且夏季維生素D充足的人群構成比最高，這可能與冬季陽光照射時間較短，紫外線照射較弱有關，而夏季陽光紫外線充足，人們戶外接受的紫外線照射多，體內合成的內源性維生素D多。在比利時進行的一項研究發現，避免陽光照射的孕婦患嚴重維生素D缺乏癥的風險比正常接受陽光照射的孕婦高出2倍[23]。

4 孕前、孕期維生素D水平對GDM發生的預測

國內相關研究[24-26]表明，孕前已存在維生素D缺乏的女性孕后GDM的發生率是孕前維生素D正常的女性的兩倍，而GDM患者孕前維生素D水平明顯低于非GDM孕婦。另有學者通過研究[27]發現，在FINS和HOMA-IRI兩項指標上，GDM患者顯著高于正常孕婦，飲食干預(在飲食控制的基礎上口服維生素D3)的GDM孕婦要顯著低于非干預GDM孕婦，證實孕前的維生素D水平可以在一定程度上對GDM的發生起到預測作用，而對GDM患者補充維生素D可明顯改善其胰島素抵抗，從而有效的改善GDM患者的相關臨床癥狀及抑制GDM的發展。一些研究調查了維生素D水平與GDM之間的關系，并表明維生素D的補充與降低GDM風險有關，但尚未宣布維生素D補充劑是否可安全應用于孕婦。最近來自印度、英國和北卡羅萊納州的三項病例對照研究旨在確定孕早期血清維生素D水平是否與孕28周以后診斷GDM有關。結果參差不齊。在第一項研究中，GDM孕婦在前三個月發生維生素D缺乏的幾率是正常孕婦的2.7倍[28]。第二項研究顯示孕早期的低維生素D水平與GDM診斷無關，但孕早期出現維生素D缺乏的孕婦在28周時確實發現空腹血糖和糖化血紅蛋白升高[29]。第三項研究未發現GDM的診斷與孕早期維生素D缺乏有關聯，但卻有非常廣泛的順式聯系[30]。Senti等人在他們的綜述文章中調查了維生素D缺乏與GDM風險之間的關聯：大多數研究報告均表明血清維生素D水平與GDM相關血糖穩態標記物之間呈負相關，或者GDM風險的增加與妊娠24-30周孕婦維生素D水平的降低有關。他們的研究結果還顯示高維生素D水平與低空腹血糖及胰島素水平之間的關系[31]。而醫療行業中對于孕早期是否適當補充維生素D預防GDM的意見不一。 美國醫學會在其2011年份的報告中建議孕婦每天服用600 IU的1，25(OH)2D3，特別是支持骨代謝，而避免高鈣血癥的劑量不應超過4000 IU/天[32]。美國婦產科醫生大會表示贊同，并建議在發現維生素D缺乏癥時，每日服用1000-2000IU的1，25(OH)2D3[33]。