2型糖尿病患者不同視網(wǎng)膜病變程度下眼表及角膜病變的臨床研究

王一鷗，段國(guó)平

0引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是臨床常見(jiàn)的一組慢性、全身性代謝性疾病。慢性高血糖可作用于眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等多種靶器官，可導(dǎo)致人體多組織器官的慢性損害[1]。臨床上糖尿病可導(dǎo)致眼部多種并發(fā)癥，多見(jiàn)于糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性白內(nèi)障等。隨著研究的不斷深入，糖尿病性眼表及角膜病變也引起臨床眼科醫(yī)生和糖尿病患者的關(guān)注。較早的研究表明糖尿病所導(dǎo)致的眼表及角膜病變臨床上多見(jiàn)于淚液質(zhì)與量以及淚液動(dòng)力學(xué)的異常，降低淚膜穩(wěn)定性，結(jié)膜鱗狀上皮細(xì)胞化生、杯狀細(xì)胞比例減少，降低角膜知覺(jué)的敏感性，此外，還有中央角膜厚度變化以及角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、密度和功能等方面的改變引起的角膜上皮損傷[2]。本研究主要對(duì)不同糖尿病視網(wǎng)膜病變程度進(jìn)行分組，通過(guò)干眼問(wèn)卷調(diào)查、眼表及角膜的相關(guān)臨床檢查，分析三組眼表及角膜狀態(tài)之間的差異，評(píng)估糖尿病對(duì)眼表及角膜的損害，并探討糖尿病性眼表及角膜病變與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度之間的關(guān)系。為臨床糖尿病性眼表及角膜病變的治療提供有價(jià)值的線索。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2017-01-01/12-31湖南省人民醫(yī)院眼科就診的糖尿病患者。本次研究共選入研究對(duì)象123例246眼，男48例，女75例。所有研究對(duì)象行散瞳后眼底檢查、眼底熒光血管造影，根據(jù)視網(wǎng)膜病變程度分為無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變組(non-diabetic retinopathy group,NDR)46例92眼，男20例，女26例，平均年齡67.23±5.24歲；非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)50例100眼，男21例，女29例，平均年齡65.71±5.72歲；增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組(proliferative diabetic retinopathy, PDR)27例54眼，男7例，女20例，平均年齡66.18±5.64歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：眼部激光和手術(shù)史、眼部外傷史，既往配戴角膜接觸鏡者、眼部炎癥、青光眼、翼狀息肉等眼部疾病患者，晶狀體或玻璃體混濁影響眼底檢查的患者，全身免疫性疾病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和研究對(duì)象本人同意。三組患者年齡(F=2.236,P=0.11)，性別(χ2=2.52,P=0.28)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法采用干眼問(wèn)卷調(diào)查表了解研究對(duì)象眼疲勞、眼癢、眼干澀、異物感、眼紅、流淚、眼痛、燒灼感、視力波動(dòng)等9項(xiàng)眼表癥狀的情況、使用眼表疾病指數(shù)量表OSDI評(píng)估所有研究對(duì)象的眼表狀況。對(duì)所有研究對(duì)象采用Oculus Keratograph-5M typ700眼表分析儀進(jìn)行淚膜破裂時(shí)間(tear break-up time,BUT)檢查、角膜熒光素染色(fluorescence staining of cornea, FL)，采用TOPCON SP3000P角膜內(nèi)皮細(xì)胞分析儀進(jìn)行角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度(corneal endothelial cell density，CD)、角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)檢測(cè)以及行淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer I text, SⅠt)。所有檢查均由同一眼科專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員獨(dú)立完成。BUT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：≤5s為干眼，5～10s為淚膜穩(wěn)定性下降，>10s為正常。SⅠt分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：≤5mm/5min為干眼，5～10mm/5min為淚膜穩(wěn)定性下降，>10mm/5min為正常。OSDI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)： 0～12分為正常，13～32分為輕中度干眼狀態(tài)，33～100分為重度干眼狀態(tài)。

2結(jié)果

2.1三組患者眼表不適癥狀及OSDI評(píng)分分級(jí)比較以眼為研究單位，共有246眼，經(jīng)方差分析，結(jié)果顯示眼痛、眼干澀、流淚、眼疲勞、燒灼感、視力波動(dòng)在三組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而異物感、眼癢、眼紅在三組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。OSDI評(píng)分分級(jí)在三組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。正常眼表狀態(tài)隨視網(wǎng)膜病變程度的加深比例逐漸降低，重度干眼狀態(tài)隨視網(wǎng)膜病變程度的加深比例逐漸升高,見(jiàn)表1。

2.2三組患者BUT、SⅠt、FL陽(yáng)性比較三組患者BUT和BUT分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，三組SⅠt和SⅠt分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且SⅠt變化與BUT相同，在組間呈下降趨勢(shì)。FL陽(yáng)性率在三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在組間呈上升趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

2.3三組患者角膜狀態(tài)比較三組患者CD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而三組CV比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組CCT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

3討論

糖尿病是以靜脈血糖升高為主的代謝性疾病，主要因胰島素分泌缺陷，從而引起胰島素抵抗作用[3]。糖尿病可導(dǎo)致眼部多種并發(fā)癥。在眼表疾病的診斷及治療中，患者的眼部主觀感受具有非常重要的臨床意義[4]。本研究采用干眼問(wèn)卷調(diào)查表，了解糖尿病患者眼干澀等眼表癥狀。結(jié)果顯示三組患者不同程度出現(xiàn)眼表不適癥狀，且眼痛、眼干澀、流淚、眼疲勞、燒灼感、視力波動(dòng)、異物感在三組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果與Beckman[5]的研究結(jié)果一致。OSDI評(píng)分分級(jí)不僅能區(qū)分正常眼表狀態(tài)及干眼狀態(tài)，還能對(duì)干眼程度進(jìn)行分級(jí)[6]。本研究OSDI評(píng)分分級(jí)結(jié)果顯示，視網(wǎng)膜病變程度越高，眼表不適狀態(tài)越明顯。糖尿病患者淚液中的血糖較正常患者濃度有所升高，眼表更容易感染炎癥; 過(guò)多的葡萄糖能激活多元醇通路，使組織細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)作用加強(qiáng);此外AGEs的堆積，不僅破壞了淚腺的結(jié)構(gòu)，還損傷結(jié)膜杯狀細(xì)胞，減少淚液分泌量，破壞淚膜穩(wěn)定，從而導(dǎo)致干眼等眼表癥狀的發(fā)生[7]。

正常的眼表覆蓋一層結(jié)膜，具有營(yíng)養(yǎng)角結(jié)膜、保持角結(jié)膜潤(rùn)滑以及防止角膜角化等生物學(xué)特性[8]。SⅠt可用來(lái)評(píng)估淚液分泌量；BUT是淚膜的穩(wěn)定性的常用指標(biāo)之一[9]。本研究對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行了SⅠt和BUT檢查，三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。較早的研究表明，糖尿病可損傷角膜神經(jīng)，降低角膜敏感性，減少淚液分泌量[10]。此外，角膜觸覺(jué)閾值增加可引起反應(yīng)性瞬目減少，進(jìn)而導(dǎo)致淚膜蒸發(fā)速度增加[10]。糖尿病患者的結(jié)膜因神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用減少，引起上皮細(xì)胞鱗狀化生和結(jié)膜杯狀細(xì)胞減少，進(jìn)而導(dǎo)致MUC1分泌量下降[11]。本研究還發(fā)現(xiàn)FL陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著視網(wǎng)膜病變程度的加深而增加，F(xiàn)L陽(yáng)性提示角膜上皮缺損。

正常角膜內(nèi)皮由單層六角形細(xì)胞構(gòu)成，主要通過(guò)鈉鉀泵維持角膜相對(duì)恒定的狀態(tài)[10]。本研究中NDR組CD密度為2700±57個(gè)/mm2，高于NPDR組和PDR組。三組CV比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。角膜厚度主要取決于角膜基質(zhì)層的厚度，因此中央角膜厚度的變化可間接反映角膜內(nèi)皮細(xì)胞的功能[12]。本研究中CCT隨視網(wǎng)膜病變程度的加深而升高。糖尿病患者血管和房水中葡萄糖含量高，降低Na+-K+-ATP酶的活性，導(dǎo)致角膜上皮和角膜基質(zhì)層的水腫，從而改變細(xì)胞學(xué)的形態(tài)。此外血管和房水中葡萄糖的異常代謝產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物也可以直接損傷角膜內(nèi)皮[13]。

表1三組患者眼表不適癥狀和OSDI評(píng)分比較眼(%)

表2三組患者BUT、SⅠt、FL陽(yáng)性比較

分組眼數(shù)BUT(x±s,s)BUT分級(jí)(眼,%)干眼淚膜穩(wěn)定性下降正常SⅠt(x±s,mm/5min)SⅠt分級(jí)(眼,%)干眼淚膜穩(wěn)定性下降正常FL陽(yáng)性(眼,%)NDR928.0±0.7917(18.5)46(50.0)29(31.5)7.9±0.3219(20.7)54(58.6)19(20.7)46(50.0)NPDR1006.2±0.5723(23.0)64(64.0)13(13.0)6.1±0.3541(41.0)51(51.0)8(8.0)70(70.0)PDR545.1±0.9324(44.4)28(51.9)2(3.7)4.0±0.4028(51.9)26(48.1)0(0)45(83.3) 統(tǒng)計(jì)量286.2035.022132.0135.4819.72P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

分組眼數(shù)CD(個(gè)/mm2)CV(%)CCT(μm)NDR922700±5740.7±7.23527±23NPDR1002542±4339.5±8.23550±25PDR542438±5540.1±6.47558±27統(tǒng)計(jì)量486.20.61333.18P<0.010.542<0.01

本研究結(jié)果表明糖尿病患者具有明顯的眼表不適病癥，包括淚液分泌量減少、角膜熒光素染色陽(yáng)性率增加、淚膜穩(wěn)定性下降、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度下降、中央角膜厚度增加，且這些變化均與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度有關(guān)。