降糖藥物對骨代謝及骨折風險的影響

鄭應麟(綜述) 楊治芳(審校)

南昌大學第一附屬醫院內分泌科，江西 南昌 330000

DM患者中骨密度(bone mineral density，BMD)存在差異，且T2DM與骨折風險增加相關。其中的原因可能包括DM病程長、長期血糖控制不佳，以及由于低血糖導致的跌倒風險增加、骨質減少、骨質量損害組合[2]。另一個可能在骨代謝和骨折風險中起關鍵作用的變量是用于治療T2DM的藥物治療，在歐洲的指南中[3]， T2DM被認為是骨質疏松癥的危險因素，但沒有具體干預策略的指導。T2DM占所有DM病例的90%以上，是骨質疏松癥和骨折的危險因素。而藥物治療作為T2DM確診后首選的治療方案，在臨床應用中應重視其潛在的對骨代謝及骨折風險的影響。

1 二甲雙胍與磺脲類

2012年在美國有有近1 180萬患者(占接受抗DM藥物治療所有患者中的62.7%)使用單一成分二甲雙胍治療，非胰島素降糖的患者中超過25%的使用磺脲類藥物[4]。磺脲類藥物和二甲雙胍對骨折的影響很難評估，因為這些藥物一般較少在隨機對照試驗中進行檢測。在ADOPT試驗中報道了隨機分配的二甲雙胍治療與磺酰脲格列本脲之間的骨折風險比較[5],發現使用二甲雙胍或格列本脲作為一線治療者的骨折風險相似，2013年的一項納入9項隨機試驗和12項符合納入標準的非實驗研究的系統綜述得出結論認為，使用磺脲類藥物導致骨折風險增加的證據不足，但需要在老年人中進行更高質量的研究才能更準確的明確這個問題[6]。Rajpathak SN等[7]報道磺脲類的使用與髖部骨折發生風險增加有關，但在其他研究中[8-9]，磺脲類藥物并未明顯增加DM患者骨折的風險。在部分觀察性研究中，二甲雙胍對于T2DM患者骨折風險的降低[8, 10]及無明顯關聯[11]均有報道，而在實驗研究方面，發現二甲雙胍在雌激素缺乏的條件下對骨量有保護作用[12]，有研究表明[13]，二甲雙胍可能通過AMPK / USF-1/SHP調控級聯在小鼠顱蓋細胞中通過Runx2的反式激活刺激成骨細胞分化。T2DM患者由于骨髓間充質干細胞(bone mesenchymal stem cells，MSC)分化的改變，導致了從骨生成的分化平衡向脂肪生成的轉變，從而導致BMD降低和骨折風險增加。Chen S C等[14]在多能干細胞C3H10T1 / 2MSCs中觀察到二甲雙胍的抗脂肪形成作用，其中二甲雙胍對Runx2和成脂轉錄因子PPARγ的活性進行相互控制，導致抑制脂肪生成，而這些效應似乎與AMPK激活無關，并且是通過抑制mTOR / p70S6K信號通路實現。同樣，一些研究表明，二代磺酰脲類藥物格列美脲，可通過磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/eNOS通路[15]和增加去卵巢大鼠的骨形成[16]促進高糖條件下的成骨細胞分化。實驗證據可能與臨床觀察不同，正是基于這樣的研究結果，有待更大樣本及更縝密的臨床研究證實二甲雙胍及磺脲類對T2DM患者骨折風險的影響。

2 噻唑烷二酮類

最早關于噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)增加DM患者骨折風險的報道來自ADOPT研究[5]，研究發現，在服用羅格列酮的女性DM患者中5年骨折累積發生率為15.1%(95%CI 11.2-19.1)。在一項包括22項隨機對照試驗的薈萃分析中報道，使用TZD的女性患者中骨折風險大約增加一倍，但男性沒有明顯增加[17]，目前尚不清楚TZD對骨折風險影響在性別上存在差異的原因。與骨折風險增加一致，TZD使用可導致更快的骨質流失，Billington E O等[18]通過對TZD治療組和對照組48周的隨機對照試驗進行的薈萃分析報道，全髖BMD為減少1.0%，而腰椎BMD減少1.1%，同時TZD組在停藥后長達1年后與對照組之間的BMD百分比變化沒有顯著統計學差異，提示TZD對BMD減少的影響在至少1年內不會逆轉。Palermo A等[19]的研究發現，TZD對骨骼的負面影響包括骨形成減少和骨吸收增加，TZD對骨形成的影響可能主要來自過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)。PPAR是一組作為轉錄因子的核受體蛋白，調節參與細胞分化、發育和代謝(碳水化合物，脂質，蛋白質)和腫瘤發生的若干基因的表達，PPAR家族由三種亞型組成：PPARα，PPARβ/δ和PPARγ，PPARγ在骨髓間充質細胞祖細胞(Bone marrow mesenchymal cell progenitors，BMPCs)中存在表達，PPARγ的激活刺激脂肪形成并抑制成骨細胞生成，部分通過抑制Runx2功能，導致骨髓中成骨細胞庫的減少，而TZD主要通過激活PPARγ增強肝臟和外周胰島素敏感性來發揮其功能[20]。同時，Wan Y等[21]的研究發現，羅格列酮配體激活PPAR-γ以受體依賴性方式加劇破骨細胞分化，從而增強使用者的骨吸收。

3 腸促胰素類藥物

基于腸降血糖素的藥物包括胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1， GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑。在成骨細胞和破骨細胞中，均存在GLP-1受體的表達[22]，Pereira, M[23]的研究發現用GLP-1受體激動劑艾塞那肽和利拉魯肽處理正常血糖的去卵巢小鼠，通過對成骨細胞和破骨細胞活性的綜合作用，增加骨小梁，但不增加皮質骨量。同時，體外研究也發現，利拉魯肽可以通過經由GLP-1受體激活cAMP / PKA /β-連環蛋白和PI3K / Akt /GSK3β途徑直接保護成骨細胞MC3T3-E1免于血清剝奪誘導的細胞凋亡[24]。GLP-1類似物阻止人BMPCs分化成脂肪細胞，從而降低PPARγ的表達[25]。但無論在基礎研究領域還是臨床試驗領域，關于GLP-1受體激動劑對骨折風險影響的證據較為有限。目前最大的隨機對照試驗薈萃分析僅包括14篇隨機對照試驗和總共38例骨折，但沒有證據表明這些藥物作為一個類別對骨折風險有影響[26]。在最近的兩個大的觀察研究中發現，當前的GLP-1受體激動劑的使用與骨折風險相關[27-28]。需要進一步的研究來闡明GLP-1受體激動劑對骨折風險的影響。目前沒有明確的DPP-4抑制劑治療對骨折風險影響的證據[29, 30]，已公布的最大的薈萃分析納入62項DPP-4抑制劑治療的隨機對照試驗，其中有722例骨折，報告與對照組相比，使用DPP-4抑制劑的參與者骨折的相對危險度為0.95(95%CI 0.83,1.10)[30]。在Barchetta I等[31]的研究中發現，接受DPP-4治療的患者的血清25(OH)D水平顯著升高(18.4±10.7 vs 14.9±8.6 ng/mL，P=0.004)，并且在對所有重大混雜因素進行調整后這種差異仍然存在，而且維生素D水平與DPP-4抑制劑治療持續時間呈正相關。但在明確DPP-4抑制劑對骨質疏松治療臨床藥理效應前，需進一步闡述其具體機制。

4 鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑

鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(Sodium-glucose cotransporter，SGLT2)允許腎臟近端小管中葡萄糖的重吸收，而對它們的抑制代表了在T2DM中新的治療選擇。SGLT2抑制劑的作用機制引起了人們對骨安全性的擔憂[32]，但目前只有少數研究關注SGLT2抑制劑與脆性骨折之間的關系。SGLT2可能通過增加腎臟磷酸鹽的重吸收導致甲狀旁腺激素(PTH)增加和骨吸收增加[33]，并增加骨細胞分泌FGF23[34]，而FGF-23的過表達不僅抑制成骨細胞分化，而且抑制基質礦化[35]。在一項中度腎功能損害的研究中，達格列凈(10 mg)治療的患者中9.4%發生骨折，而安慰劑治療的患者未發現骨折[36]，與此同時，在另一項為期104周的卡格列凈雙盲隨機對照研究中發現，與安慰劑對照，T2DM患者分別服用100 mg及300 mg卡格列凈全髖關節骨量減少分別增加1.2%和0.9%[37]，而另一項為期50周的達格列凈多中心雙盲安慰劑隨機對照研究顯示，前膠原蛋白1型N端前肽(P1NP)、I型膠原的C端交聯端肽(CTX)，BMD的基線水平沒有顯著變化，也沒有報道骨折[38]。因此，需要進一步研究以確定SGLT2抑制劑類藥物的骨折效應是否有差異。

5 胰島素

BMD的降低是1型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T1DM)的一個特征，相反，在發生胰島素抵抗和高胰島素血癥的T2DM患者中，BMD增加，這一觀察結果導致許多胰島素作為骨合成代謝劑的體內和體外研究[39]。成骨細胞上存在胰島素受體，成骨細胞的增殖、分化和活性依賴于胰島素[40]，通過獨立于胰島素的葡萄糖轉運蛋白(Glucose transporter 1，GLUT1)發生的葡萄糖攝取是成骨細胞分化的最早決定因素，并且對于轉錄因子Runx2的活性是必需的[41]，成骨細胞依賴葡萄糖作為其主要能量來源[42- 43]，T2DM患者的骨重建率下降，部分原因可能是由于胰島素和葡萄糖遞送減少而導致能量不足。同時有報道顯示[44]，相較于其他組織而言，T2DM患者骨組織中胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors,IGF-1)下降明顯，提示T2DM患者骨質疏松風險增加，在相關臨床觀察中發現[45-46]，使用胰島素治療的T2DM的個體骨折的風險是增加的，但目前尚缺乏關于胰島素治療對T2DM患者骨折風險影響的隨機對照試驗，使得難以得出骨折風險是否與胰島素治療或患者疾病狀態相關的結論。胰島素治療的患者平均疾病持續時間較長，微血管和大血管并發癥的患病率較高。同時，胰島素治療導致低血糖風險或跌倒風險增加，所有這些都可能在T2DM患者骨折風險增加中發揮作用。

6 小結

骨折風險增加是DM的后果之一，骨折預防是老年人DM臨床管理的重要目標。BMD T評分和FRAX評分是骨質疏松風險評估的標準工具，對評估DM患者的骨折風險也有用。然而，這兩種方法都傾向于低估DM患者骨質疏松及骨折的風險。其他DM特異性危險因素可以幫助識別高危人群，包括DM病程，并發癥的存在和血糖控制不佳等情況。大多數降糖藥物似乎對骨折風險有中性影響，但對于骨折風險較高的個體應避免使用TZDs。目前，SGLT2抑制劑在這些個體中的謹慎也是值得的，同時，胰島素治療的患者應關注胰島素使用的伴隨因素所造成的骨代謝異常及骨折風險增加。骨折預防指導原則的建立在老年人，特別是老年DM患者中尤為重要，包括在骨折風險高的個體中使用藥物治療的指導，就目前而言，需要進一步的研究來確定DM骨折預防的最佳管理策略。