糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的防治進展

孟瑞 王菊寧

西安培華學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710125

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)由于其強大的免疫抑制、抗炎癥反應(yīng)等藥理作用在臨床工作中應(yīng)用廣泛。長期或者高劑量使用GC會導(dǎo)致糖尿病、骨質(zhì)疏松、骨壞死、肌病等多種不良反應(yīng)，其中GC所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松已成為最嚴重的并發(fā)癥之一。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP) 屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，是一種因內(nèi)源或外源糖皮質(zhì)激素所致的、以骨強度下降、骨折風(fēng)險性增加為特征的代謝性骨病。GC是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松中最為常見的一種藥物。GIOP是50歲之前骨質(zhì)疏松最常見的原因，是最常見的醫(yī)源性疾病。研究表明，糖皮質(zhì)激素劑量低至每日2.5 mg的強的松與增加的骨折風(fēng)險有關(guān)，最迅速的骨密度損失發(fā)生在開始治療后3～6個月[1]。如何采取有效的措施來防治GIOP是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點和難點。目前，臨床醫(yī)生對GIOP對機體危害的認識相當(dāng)有限，對GIOP的防范和管理尚不夠規(guī)范。GIOP患者如果不能得到有效干預(yù)治療，將會給患者帶來嚴重的健康危險。本文就GIOP的防治進展進行綜述，旨在加強臨床上對于GIOP防治工作的重視。

1 GIOP的流行病學(xué)

2015年中國大陸地區(qū)40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為 24.62%，總?cè)藬?shù)為 1.4 億人[2]。GIOP的發(fā)病率在整個骨質(zhì)疏松發(fā)病率中僅次于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥和老年性的骨質(zhì)疏松癥。由GIOP造成的骨折，不僅嚴重增加了死亡風(fēng)險，影響患者的生活質(zhì)量，而且給社會帶來沉重的負擔(dān)。全球范圍內(nèi)2010年骨質(zhì)疏松性骨折的高危人群中，年齡在50歲及以上的人數(shù)估計為1.58億，其中55%的男性和女性來自亞洲。預(yù)計到2040年，高風(fēng)險個體的數(shù)量將會翻倍[3]。

GIOP的主要發(fā)病特點是接受糖皮質(zhì)激素治療后早期即發(fā)生、迅速的骨質(zhì)流失[4]。研究顯示，超過三分之一接受長期糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女可能有一個或更多的無癥狀的椎體骨折，而沒有異常的骨超聲或腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度(bone mineral density,BMD)測定結(jié)果[5]。長期超生理劑量使用GC的患者骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率將達30%～50%之多，而且初次骨折后再發(fā)生骨折的風(fēng)險將大大増加[6]。Vestergaard 等研究結(jié)果提示：至少停用糖皮質(zhì)激素大于1年后，發(fā)生骨折的風(fēng)險性才能夠接近正常人群值[7]。

2 GIOP的發(fā)病機制

GIOP的發(fā)病機制：主要是由于GC對成骨細胞和破骨細胞的直接作用，促進破骨細胞的生成，增加了成骨細胞的凋亡，延長了破骨細胞的壽命，導(dǎo)致骨形成障礙。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[8]，GC減少成骨譜系細胞的復(fù)制，并且在成骨分化或礦化條件下，抑制成骨分化使成骨細胞群處于未成熟狀態(tài)，從而降低了成骨細胞的數(shù)量和功能。來自健康絕經(jīng)后婦女的研究顯示：每日予以強的松5 mg持續(xù)6周能足夠迅速和顯著降低血清P1NP和骨鈣素，二者是骨形成的特異性標(biāo)記物[9]。

此外，GIOP的發(fā)病與GC破壞骨細胞有一定聯(lián)系。骨細胞是信號傳遞的橋梁樞紐，占總體細胞數(shù)量的90%～95%，可以通過縫隙連接或傳遞分子信號直接或間接地調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的形成和功能。暴露于高水平的GC可導(dǎo)致骨細胞凋亡并影響縫隙連接，從而導(dǎo)致骨丟失。GC誘導(dǎo)的骨細胞凋亡小體可增強TNF-α和IL-6的生成，而TNF-α可誘導(dǎo)骨細胞凋亡并導(dǎo)致骨質(zhì)量的惡化[10]。

3 GIOP的防治

3.1 選擇恰當(dāng)?shù)腉C給藥途徑和劑量，評估骨折風(fēng)險

糖皮質(zhì)激素的給藥途徑有：外用、吸入、口服、靜脈注射。在使用該藥物的過程中，醫(yī)生要準(zhǔn)確選擇給藥途徑。根據(jù)患者的病情，如果能夠局部給藥，就不予全身用藥。由于任何劑量的GC均能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，而且骨質(zhì)疏松與激素的初始量和用藥時間成正比[11]。在用藥劑量方面，醫(yī)生應(yīng)反復(fù)斟酌、權(quán)衡，結(jié)合患者的體重、年齡、病情、組織病理學(xué)分型等有理有據(jù)地給藥，盡可能地給予能夠控制疾病的最小GC量，并制定出完整的GC治療計劃，包括總療程、何時減量、維持治療時間及維持治療劑量。值得注意的是，有相當(dāng)一部分患者在GC治療的伊始，不了解骨質(zhì)疏松這一并發(fā)癥。為了增強患者對GIOP的重視程度，醫(yī)生要履行告知的職責(zé)，開始用藥前即向患者詳細闡明GC治療可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及擬采取的預(yù)防骨質(zhì)疏松的措施，并簽署知情同意書。

長期使用糖皮質(zhì)激素的患者極易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。骨折風(fēng)險的增加見于椎體和非椎體骨折，包括髖部骨折。因此，骨折風(fēng)險的準(zhǔn)確評估對于長期服用GC的患者顯得尤為重要。在即將啟動糖皮質(zhì)激素治療時，可使用國際骨質(zhì)疏松基金會推出的骨折風(fēng)險評估模型——FRAX工具來評估10年內(nèi)髖部骨折及脊柱等主要骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險，對于FRAX評估為高危骨折風(fēng)險的患者無論骨密度高、低都應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松治療[12]。對所有維持糖皮質(zhì)激素治療的患者，每 12 個月應(yīng)進行1次骨折風(fēng)險再評估[13]。醫(yī)生應(yīng)囑咐患者定期監(jiān)測骨密度、血清25(OH)VitD、血清鈣及尿鈣、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素等指標(biāo)，有助于全面認識及判斷病情，及時地進行分級干預(yù)。

3.2 調(diào)整生活方式，提高患者的治療依從性

良好的生活方式能夠增強骨質(zhì)健康，例如：戒煙、限酒、適當(dāng)?shù)墓庹铡⑦m量的抗阻運動、減少跌倒的風(fēng)險和保證充足的鈣及維生素D的攝入。另外，足夠的蛋白質(zhì)攝入亦非常有必要，它能夠改善低體重指數(shù)(body mass index, BMI)，能夠維持肌肉骨骼系統(tǒng)的功能和降低由髖部骨折而引發(fā)的并發(fā)癥。

GC使用的患者目前預(yù)防骨質(zhì)疏松用藥依從性較差，所以提高這類患者的抗GIOP認識很有必要。預(yù)防GIOP需要醫(yī)患雙方的共同努力，醫(yī)生要謹記骨質(zhì)疏松各級預(yù)防的重要性，在醫(yī)院內(nèi)、外多角度全方位加強科普宣傳及健康教育活動。在GC治療初期我們就要調(diào)動起患者的積極性，使之在思想上逐步認識到GC對骨質(zhì)的損害以及后期對人體身心健康的深遠影響，增強對自身健康的責(zé)任感，主動自覺地改善不良的生活習(xí)慣，提高患者的治療依從性，從而降低骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。

3.3 鈣劑和維生素D

維生素D和鈣劑聯(lián)合使用對GC使用引起的腰椎BMD減少有預(yù)防性作用，這種作用已經(jīng)得以證實，因而可以預(yù)防糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。如果患者日常膳食中鈣攝入量不足，建議每日外源性鈣的補充量為1 000 mg -1 500 mg。由于使用GC治療的患者戶外活動減少，因此比正常人群更加缺乏維生素D。維生素D的缺乏不僅加快骨轉(zhuǎn)換，增加骨丟失，降低骨密度，影響骨質(zhì)量，而且降低肌肉量與肌肉功能，增加跌倒風(fēng)險，建議每日補充維生素D800-2000IU[14]。

3.4 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是焦磷酸的合成類似物，它們的主要功能是使破骨細胞滅活，同時抑制骨吸收，增加BMD，促進骨皮質(zhì)及骨小梁持續(xù)增厚，從而促進骨形成和增長。雙膦酸鈉具有預(yù)防和治療雙重作用，它可以減輕疼痛，延緩病變發(fā)展，減少因糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨壞死，從而避免了手術(shù)治療。雙膦酸鹽由于其高效的抑制骨吸收作用，已成為骨質(zhì)疏松治療的一線藥物。研究顯示，阿侖膦酸鈉作為第二代雙膦酸鹽可以明顯增加腰椎、全髖關(guān)節(jié)和股骨粗隆部的骨密度，不增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，然而卻不能減少椎體及非椎體骨折[15]。利塞膦酸鹽作為第三代雙膦酸鹽于2004年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)認可，用于預(yù)防和治療糖皮質(zhì)類固醇性骨質(zhì)疏松[16]，能夠明顯降低GIOP患者脊柱骨折的發(fā)生率[17]。另有研究表明，唑來膦酸靜脈滴注能夠顯著增加GIOP患者腰椎、股骨頸的BMD，降低血清骨吸收標(biāo)志物水平，療效優(yōu)于利塞膦酸治療組[18]。

3.5 甲狀旁腺素

骨形成的減少是GIOP主要的病理生理改變[19]，即使是低劑量的糖皮質(zhì)激素治療亦能夠明顯的抑制成骨細胞的活性[20]。而特立帕肽作為一種甲狀旁腺素的衍生物，通過增加成骨細胞的活性及數(shù)量而促進骨生長，它是目前唯一的骨合成代謝劑。新近研究表明：特立帕肽通過激活A(yù)KT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑降低GC誘導(dǎo)的骨細胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，促進骨細胞的增殖。同時，活化的AKT能抑制蛋白水解酶Caspase-3的活性，抑制細胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)的激活[21]。Farahmand等[22]認為特立帕肽治療GIOP患者能有效改善骨生物力學(xué)特性和骨形成生化指標(biāo)。一項針對應(yīng)用雙膦酸鹽反應(yīng)欠佳的GIOP患者的研究提示：每周給予一次特立帕肽治療能夠減少患者的骨折事件和增加BMD[23]。另有研究者對特立帕肽和阿倫膦酸鈉進行了隨機雙盲對照試驗，結(jié)果顯示特立帕肽比阿倫膦酸鈉在增加骨密度及減少骨折的發(fā)生率方面效果更為顯著。特立帕肽是長期激素治療伴低BMD患者的一線用藥，在預(yù)防GIOP上發(fā)揮重要作用[24]。此外，特立帕肽具有逆轉(zhuǎn)長期應(yīng)用雙膦酸鹽相關(guān)并發(fā)癥(如骨重塑抑制)的潛能，顯著改善骨重塑的強度，促進骨礦化[25]。

3.6 狄諾塞麥

狄諾塞麥?zhǔn)侨嗽椿艘蜃应蔅 活化受體配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL) 的單克隆抗體，可抑制破骨細胞活性、提升BMD[26]。Hofbauer等[27]對GIOP模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥通過抑制骨吸收過程預(yù)防GC導(dǎo)致的骨質(zhì)流失；腰椎生物力學(xué)壓縮實驗顯示，GC對骨強度的抑制作用可以被狄諾塞麥阻止。實驗表明狄諾塞麥能夠顯著減少破骨細胞數(shù)量，降低骨轉(zhuǎn)化參量[28]。狄諾塞麥于2010年在美國批準(zhǔn)上市，目前已用于GIOP的臨床治療。一項前瞻性的研究表明，狄諾塞麥能夠顯著抑制GIOP患者的骨轉(zhuǎn)換，與阿侖膦酸鈉治療相比，狄諾塞麥治療12個月可使腰椎BMD顯著增加[29]。

4 小結(jié)

既往研究顯示，在我國江浙滬地區(qū)有45%的長期使用GC的患者未使用任何藥物進行干預(yù)[30]。對于此類患者而言，GIOP、骨質(zhì)疏松性骨折、骨壞死等一系列的并發(fā)癥很有可能會接踵而至。研究報道[31]，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素達到或超過10 mg/d的患者，在90天內(nèi)補充抗骨質(zhì)疏松的藥物，1年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率下降48%，3年內(nèi)下降32%。因此，我們要抓住骨質(zhì)疏松防治的最佳時期，積極有效地干預(yù)，早日啟動抗骨質(zhì)疏松治療，改善骨密度狀態(tài)，對于預(yù)防骨折、改善預(yù)后、提高患者的生存質(zhì)量而言大有裨益。總之，GIOP仍然是目前基礎(chǔ)和臨床研究的熱點課題，值得我們進一步探索。隨著對GIOP深入而全面的研究，將會涌現(xiàn)出更多更好的新型藥物治療靶點和多樣化的預(yù)防措施，為廣大患者帶來福祉。