中藥配方顆粒的發(fā)展分析※

●張育貴 辛二旦 邊甜甜 司昕蕾 牛江濤 張愛霞 張淑娟 李越峰▲

中藥配方顆粒是以符合炮制規(guī)范的單味傳統(tǒng)中藥飲片為原料，經(jīng)提取、濃縮、干燥、制粒而成的純中藥產(chǎn)品，其性味、歸經(jīng)、功效與原中藥飲片一致，用其代替中藥飲片供臨床隨證加減、配方使用，既保持了原中藥飲片的藥性藥效，又具有不需煎煮、易于調(diào)劑等優(yōu)點(diǎn)，它源于飲片，又高于飲片[1]。雖然近幾年我國(guó)中藥配方顆粒得到長(zhǎng)足發(fā)展，但單味藥單煎制顆粒后臨床配伍的用法，與傳統(tǒng)中藥飲片復(fù)方配伍共煎的傳統(tǒng)用法不一致，在中醫(yī)藥界有所爭(zhēng)議。本文通過(guò)查閱近幾年相關(guān)資料，對(duì)我國(guó)中藥配方顆粒的發(fā)展歷程、發(fā)展現(xiàn)狀和對(duì)中藥國(guó)際化的推動(dòng)作用等幾個(gè)方面對(duì)中藥配方顆粒作出簡(jiǎn)要分析，現(xiàn)綜述如下。

1 中藥配方顆粒的產(chǎn)生與發(fā)展

1.1傳統(tǒng)中藥飲片的不足中藥作為中華民族的瑰寶，在國(guó)際醫(yī)藥界具有很強(qiáng)的代表性。中藥飲片是我國(guó)中醫(yī)和中藥的連接點(diǎn)。我國(guó)中醫(yī)藥發(fā)展幾千年，傳統(tǒng)中藥飲片一直被人們接受并應(yīng)用。但面對(duì)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國(guó)際化這一現(xiàn)狀，傳統(tǒng)中藥飲片的臨床用藥繁瑣、調(diào)配慢、煎煮費(fèi)時(shí)費(fèi)力、火力大小難掌握、加水量及煎煮時(shí)間難控制、服用劑量大、攜帶不方便等不足對(duì)其發(fā)展造成嚴(yán)重沖擊。中藥配方顆粒則有效克服了這些缺點(diǎn)。

1.2中藥配方顆粒產(chǎn)生的必要性隨著社會(huì)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，中藥配方顆粒脫穎而出，很大程度地被國(guó)內(nèi)外醫(yī)生和患者接受。與傳統(tǒng)中藥飲片相比，中藥配方顆粒的發(fā)展更有優(yōu)勢(shì)。第一，中藥配方顆粒是單味藥的加工產(chǎn)品，保留了中國(guó)中藥傳統(tǒng)的性味、歸經(jīng)、功效，在臨床上能夠隨證配伍使用，符合中醫(yī)藥理論中辨證施治、臨證加減的配伍原則，遵循了幾千年來(lái)中華傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的特性。其次，中藥配方顆粒也滿足現(xiàn)代人對(duì)藥物制劑“三小(劑量小、毒性小、不良反應(yīng)小)、三效(高效、速效、長(zhǎng)效)、五方便(服用方便、攜帶方便、儲(chǔ)藏方便、生產(chǎn)方便、運(yùn)輸方便)”[2]的期望。中藥配方顆粒經(jīng)過(guò)加工形成含有效成分高的濃縮顆粒，在臨床上大大減少服用量，且不影響原有藥效。包裝時(shí)有效成分高，裝量小，保證了中藥配方顆粒的攜帶、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)鹊姆奖阈?。第三，由于中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國(guó)際化發(fā)展的需求，中藥配方顆粒以先進(jìn)的現(xiàn)代制藥技術(shù)[3]和工業(yè)化生產(chǎn)[4]符合國(guó)際制藥標(biāo)準(zhǔn)，為中藥的規(guī)范化、現(xiàn)代化、科學(xué)化、國(guó)際化提供了基礎(chǔ)。

1.3中藥配方顆粒的發(fā)展歷程幾千年來(lái)，傳統(tǒng)中藥雖在煎煮方式和器具、用藥形式和方法等方面逐步細(xì)化完善，但仍存在藥材來(lái)源多而雜、家庭個(gè)性操作、煎煮過(guò)程粗放隨意、缺乏量化指標(biāo)、攜帶服用不便等弊端[1]。近代學(xué)者不斷探索創(chuàng)新，力求解決這些問(wèn)題。20世紀(jì)20年代到50年代，有研究者將單味藥的煎液進(jìn)行混合后研究其藥效[5]，但未能推廣。20世紀(jì)六、七十年代，日本、韓國(guó)和我國(guó)臺(tái)灣、香港先后研制以中藥復(fù)方顆粒為主、單味藥顆粒為輔的顆粒劑，臨床隨證配伍使用[6]。1984年張志偉[7]對(duì)中藥湯劑作出改革的設(shè)想：先將中藥進(jìn)行炮制，得到中藥飲片進(jìn)行水提、濃縮、加輔料、冷凍干燥、制干顆粒，隨證臨床配伍使用。2001年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》及《中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》，正式將中藥配方顆粒作為中藥飲片納入管理范疇；2001年至2002年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先后批準(zhǔn)了廣東一方、江陰天江、北京康仁堂(紅日藥業(yè))、華潤(rùn)三九、四川新綠色和廣西培力藥業(yè)6個(gè)中藥配方顆粒試點(diǎn)企業(yè)，均從事單味藥配方顆粒的生產(chǎn)[8]。2009年，北京市將中藥配方顆粒納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍。2010年-2012年，浙江寧波、溫州、湖州先后將中藥配方顆粒納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范疇。目前已經(jīng)明確將中藥配方顆粒納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍的還有重慶、深圳、安徽、廣州等地[9]。這些政策促進(jìn)了中藥配方顆粒在我國(guó)的發(fā)展。2013年6月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)了《關(guān)于嚴(yán)格中藥飲片炮制規(guī)范及中藥配方顆粒試點(diǎn)研究管理等有關(guān)事宜的通知》。2015年12月發(fā)布的《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》首次給出了中藥配方顆粒的定義：中藥配方顆粒由單味中藥飲片經(jīng)水提、濃縮、干燥、制粒而成，按照中醫(yī)臨床處方配方后，供患者沖服使用的顆粒狀制劑[10]。2016年2月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016-2030年)》。2016年我國(guó)中藥配方顆粒600余種，基本覆蓋所有常用中藥，年產(chǎn)量超過(guò)5000噸，銷售額超110億，在600多家醫(yī)院使用[11]；2017年的行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模在125億元左右；預(yù)計(jì)至2018年將快速增長(zhǎng)到200億元[10]。

2 中藥配方顆粒研究的現(xiàn)狀分析

2.1中藥配方顆粒的使用現(xiàn)狀分析中藥配方顆粒作為一種新型的飲片形式，能否使用于臨床存在較大爭(zhēng)議。沈光輝等[12]對(duì)重慶某醫(yī)院2015年1月-2017年8月傳統(tǒng)中藥飲片與中藥配方顆粒的門診處方量和金額數(shù)進(jìn)行對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明中藥配方顆粒較傳統(tǒng)中藥飲片有更好的臨床使用優(yōu)勢(shì)。謝素治等[13]對(duì)廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院2014年8月-2017年7月中藥配方顆粒和傳統(tǒng)中藥飲片的處方金額進(jìn)行對(duì)比，中藥配方顆粒平均處方金額為(206.15±35.95)元，而傳統(tǒng)中藥飲片的為(151.91±24.47)元，結(jié)果顯示中藥配方顆粒的處方金額遠(yuǎn)超過(guò)傳統(tǒng)中藥飲片，使用量大。他們就醫(yī)師和患者對(duì)中藥配方顆?？捶ㄟM(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，顯示“完全接受”和“不能接受”者占比較小，“可以考慮”者占比較大，結(jié)果提示人們接受中藥配方顆粒在臨床使用，但使用與否是基于患者要求和醫(yī)生的用藥習(xí)慣。盧漢體等[14]就2018年配方顆粒使用現(xiàn)狀采用問(wèn)卷調(diào)查浙江省內(nèi)648名醫(yī)務(wù)人員，結(jié)果顯示需要進(jìn)一步開展對(duì)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，加大患者對(duì)其的認(rèn)知度。綜上，配方顆粒的使用情況要考慮經(jīng)濟(jì)效益、患者的認(rèn)知度、患者的接受度、醫(yī)生的用藥習(xí)慣、醫(yī)院的等級(jí)等因素。

2.2中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片的藥效學(xué)比較中藥配方顆粒是對(duì)我國(guó)中醫(yī)藥的繼承與發(fā)展，其配伍、組方、藥效與傳統(tǒng)復(fù)方的相比是否一致尚未完全證實(shí)，但也有研究提供理論依據(jù)。龐飛[15]選取2015年3月-2017年5月的胃脘痛患者66例進(jìn)行研究，分為實(shí)驗(yàn)組(配方顆粒組治療33例)和參考組(傳統(tǒng)中藥飲片治療33例)進(jìn)行比較，兩組的臨床療效相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥配方顆粒優(yōu)于傳統(tǒng)中藥飲片。李鴻錄[16]針對(duì)102例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行傳統(tǒng)中藥飲片和中藥配方顆粒的治療效果研究，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明傳統(tǒng)中藥飲片和中藥配方顆粒對(duì)原發(fā)性高血壓患者的血壓均有改善，兩者療效相當(dāng)，但中藥配方顆粒服用更便捷，可長(zhǎng)期服用。壽虹等[17]卻認(rèn)為湯劑的藥效作用是單味中藥配方顆粒配伍所不能比的，在方劑中起特殊作用的中藥不能用中藥配方顆粒替代，且中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片相比，并沒有療效優(yōu)異性，也沒有針對(duì)某些疾病的治療效果。

2.3中藥配方顆粒質(zhì)量研究現(xiàn)狀

2.3.1 中藥配方顆粒的質(zhì)量研究進(jìn)展 中藥配方顆粒從批準(zhǔn)試生產(chǎn)發(fā)展到2013年，雖形成一條產(chǎn)品研發(fā)、動(dòng)物檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、臨床推廣的發(fā)展模式，但現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅有藥性和含量的標(biāo)準(zhǔn)[18]，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善。有學(xué)者把現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用到了中藥配方顆粒質(zhì)量的研究中。李越峰等[19]通過(guò)高效液相技術(shù)(HPLC)測(cè)定當(dāng)歸配方顆粒中阿魏酸含量，結(jié)果顯示當(dāng)歸配方顆粒阿魏酸在0.033～0.165μg(r=0.9998)之間有良好的線性關(guān)系，平均加樣回收率為98.78%，RSD=0.99%，其質(zhì)量符合相關(guān)質(zhì)量要求；跟當(dāng)歸飲片做比較，含量高于當(dāng)歸飲片。胡麟等[20]利用微波消解-電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)測(cè)定丹參、金銀花、黃芪飲片及其配方顆粒中重金屬含量，結(jié)果均符合《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定。王向麗等[21]利用紅外光譜法和XRD技術(shù)對(duì)含鐵礦物類、含鈣礦物類、含植礦物類、化石類及動(dòng)物類共21種不同廠家中藥配方顆粒及其中藥材進(jìn)行了分析測(cè)定，獲得紅外及XRD圖譜，應(yīng)用聚類分析法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對(duì)不同種配方顆粒進(jìn)行一致性考察、分類鑒別以及物相分析，確定不同廠家中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片存在質(zhì)量差異。

目前，我國(guó)暫未出臺(tái)統(tǒng)一的中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也沒有確立能夠統(tǒng)一反映中藥配方顆粒整體特征的項(xiàng)目[22]。中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)從原料藥材標(biāo)準(zhǔn)化、飲片標(biāo)準(zhǔn)化、中間體標(biāo)準(zhǔn)化、成品標(biāo)準(zhǔn)化入手，使生產(chǎn)過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化、技術(shù)規(guī)程規(guī)范化、臨床用藥精準(zhǔn)化，建立中醫(yī)藥“整體觀”標(biāo)準(zhǔn)模式[23]。中藥配方顆粒質(zhì)量追溯一體化信息鏈，將每一條與品質(zhì)有關(guān)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)信息(基原，產(chǎn)地，炮制，制劑等)和質(zhì)控信息(組方構(gòu)成，指標(biāo)成分含量，指紋圖譜相似度等)結(jié)合起來(lái)分析，為中藥配方顆粒的質(zhì)量提供可靠的服務(wù)[24]。

2.3.2 地方性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 部分省市藥監(jiān)部門頒布了相關(guān)地方性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：2010年6月，廣東省食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《廣東省配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究規(guī)范》；2012年至2015年天津市先后頒布實(shí)施了六冊(cè)《天津市中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》；2016年5月《廣西壯族自治區(qū)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(第一卷)》頒布施行；2017年9月《甘肅省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)(試行)》(第1冊(cè))正式發(fā)布實(shí)施。各地標(biāo)準(zhǔn)的頒布實(shí)施為國(guó)家統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的研究提供實(shí)踐基礎(chǔ)。

3 中藥配方顆粒對(duì)中藥國(guó)際化的推動(dòng)

中藥配方顆粒推進(jìn)中藥國(guó)際化進(jìn)程。傳統(tǒng)中藥飲片經(jīng)提取以中間體的形式出口國(guó)外，占據(jù)市場(chǎng)份額極小，遠(yuǎn)不能和日本、韓國(guó)等相比[10]。2000年美國(guó)草藥貿(mào)易指導(dǎo)機(jī)構(gòu)美國(guó)草藥產(chǎn)品協(xié)會(huì)(AHPA)發(fā)布了《植物提取物批量與銷售指導(dǎo)原則(Guid-ance for Manufacture and Sale of bulk Botanical Extracts)》，旨在保證植物提取物產(chǎn)品具有合理的一致性，中藥顆粒劑也在該原則管轄的范圍內(nèi)[25]，給中藥配方顆粒的發(fā)展提供了一個(gè)契機(jī)。2011年4月16日，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)第二屆第八次理事會(huì)與第七次監(jiān)事會(huì)上通過(guò)了中藥配方顆粒國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)等，研制了300味中藥配方顆粒的國(guó)際組織標(biāo)準(zhǔn)，為我國(guó)中藥與國(guó)際接軌奠定了基礎(chǔ)。廣東一方制藥生產(chǎn)的中藥配方顆粒以中藥飲片3～5倍的價(jià)格和附加值出口，每年創(chuàng)匯數(shù)百萬(wàn)美元[26]，產(chǎn)品已出口到美國(guó)、加拿大、澳大利亞、新加坡、英國(guó)、瑞士、荷蘭、中國(guó)香港等20個(gè)國(guó)家和地區(qū)。中藥配方顆粒與國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的接軌將對(duì)中藥國(guó)際化有很大的推動(dòng)作用。

4 小結(jié)

中藥配方顆粒是對(duì)傳統(tǒng)中藥飲片的繼承與補(bǔ)充，符合現(xiàn)代藥學(xué)的理論結(jié)構(gòu)，但其發(fā)展過(guò)程中也存在不足，除了上文提及的沒有統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系、臨床藥效學(xué)不完善和品種不全等問(wèn)題外，還有生產(chǎn)企業(yè)間工藝差異、規(guī)格不統(tǒng)一、價(jià)格相對(duì)高[11]等問(wèn)題存在。若要解決這些問(wèn)題，首先，需要政府相關(guān)單位和企業(yè)加強(qiáng)交流，嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，制定統(tǒng)一可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以期縮小工藝差異、降低成本；其次，中醫(yī)藥相關(guān)研究單位和高校加大對(duì)中藥配方顆粒藥效的研究力度，尋求其配伍組方與傳統(tǒng)中藥復(fù)方之間的藥效關(guān)系，確立出中藥配方顆粒使用的精確劑量，使得規(guī)格統(tǒng)一化，為它創(chuàng)造良好的發(fā)展環(huán)境。中藥配方顆粒的發(fā)展有很大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，要實(shí)現(xiàn)其現(xiàn)代化、國(guó)際化，需要結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代醫(yī)藥理論、中藥的特性、臨床的需要、科學(xué)的思維、戰(zhàn)略的眼光迎接它的未來(lái)。