關(guān)于我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)況和監(jiān)管思路的淺見(jiàn)（下）

高建超

關(guān)于我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)況和監(jiān)管思路的淺見(jiàn)（下）

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100022 北京，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，Email：gaojch@cde.org.cn

5 其他國(guó)家細(xì)胞治療監(jiān)管政策對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品在研究應(yīng)用方面的特殊性和復(fù)雜性，對(duì)傳統(tǒng)藥品監(jiān)管體系提出了新的挑戰(zhàn)。美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家和地區(qū)都基于自身的研究基礎(chǔ)和發(fā)展理念，制定了相應(yīng)的監(jiān)管政策以促進(jìn)細(xì)胞治療行業(yè)的發(fā)展。各國(guó)的監(jiān)管政策在不同程度上推動(dòng)了細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的研究熱情，但在實(shí)施過(guò)程中也面臨較大的挑戰(zhàn)。如何在提高細(xì)胞治療研究科學(xué)規(guī)范性的同時(shí)，加快臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的速度，是各國(guó)在建立和完善監(jiān)管要求時(shí)考慮的重要問(wèn)題。

5.1 美國(guó)對(duì)免疫細(xì)胞和基因治療的監(jiān)管成績(jī)卓著，對(duì)干細(xì)胞治療監(jiān)管存在不確定性

美國(guó)在聯(lián)邦法案《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（PHS Act）中，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)將人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品（HCT/P）中同時(shí)滿足干預(yù)最小化、僅限同源使用、制備過(guò)程不使用特殊試劑或材料、不具有全身作用且不依賴(lài)細(xì)胞的代謝活性等條件的視為低風(fēng)險(xiǎn)并納入PHS 361 產(chǎn)品范疇；其他不符合上述要求的細(xì)胞產(chǎn)品視為高風(fēng)險(xiǎn)并納入PHS 351 產(chǎn)品范疇，對(duì)兩類(lèi)產(chǎn)品采用了不同的審批要求[1]，此外，美國(guó)將CAR-T、TCR-T 等通過(guò)人工方法改變細(xì)胞遺傳學(xué)特性的細(xì)胞療法均歸為基因治療范疇[2]。目前大多數(shù)干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品都納入PHS 351 類(lèi)管理，要求其研發(fā)生產(chǎn)符合GMP 規(guī)范，在上市前開(kāi)展規(guī)范的臨床前研究和臨床試驗(yàn)，并由美國(guó)FDA 生物制品評(píng)估與研究中心（CBER）負(fù)責(zé)審評(píng)。

對(duì)于大多數(shù)免疫細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品，美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)界和社會(huì)公眾對(duì)其高風(fēng)險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)較為統(tǒng)一，相關(guān)從業(yè)者普遍認(rèn)可其屬于PHS 351 產(chǎn)品范疇，并按照FDA 的相關(guān)要求開(kāi)展研究和上市轉(zhuǎn)化。美國(guó)FDA 發(fā)布了若干技術(shù)指南以規(guī)范細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品的研發(fā)，明確了對(duì)相關(guān)產(chǎn)品概念驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、檢查檢驗(yàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、療效和安全性評(píng)價(jià)等方面的技術(shù)要求[3]。基于諾華和Kite 的CAR-T 產(chǎn)品Kymriah 和Yescarta 在治療B 細(xì)胞白血病及淋巴瘤患者中取得的高緩解率和持續(xù)療效，F(xiàn)DA 給予了兩款產(chǎn)品突破性療法認(rèn)證并在2017 年批準(zhǔn)上市，對(duì)全球細(xì)胞和基因治療的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化起到了積極的示范和引導(dǎo)作用，隨后上述產(chǎn)品在歐洲、加拿大、澳大利亞和日本等國(guó)家和地區(qū)獲批上市。此外，治療多發(fā)性骨髓瘤及實(shí)體瘤的CAR-T、雙特異性CAR-T、通用型CAR-T、TCR-T 等更多類(lèi)型的免疫細(xì)胞療法正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)[4]，預(yù)計(jì)未來(lái)有更多免疫細(xì)胞和基因療法獲得批準(zhǔn)。

相對(duì)于基因治療產(chǎn)品，美國(guó)社會(huì)對(duì)于干細(xì)胞治療的監(jiān)管存在一定爭(zhēng)議。盡管美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21 篇（21 CFR）中明確了PHS 351 和PHS 361 類(lèi)產(chǎn)品的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，但出于對(duì)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的不同理解，很多干細(xì)胞治療從業(yè)者堅(jiān)持認(rèn)為干細(xì)胞療法屬于“醫(yī)療操作”或PHS 361 類(lèi)HCT/P，不屬于PHS 351 類(lèi)生物制品，臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前無(wú)需向FDA提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及上市申請(qǐng)[5]。截止2016 年，美國(guó)有570 余家診所給予患者未經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療，適應(yīng)證包括美容、抗衰老、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、甚至增強(qiáng)性功能等[6]，并出現(xiàn)大量致盲、癱瘓甚至死亡的報(bào)道[7]。為整頓干細(xì)胞的臨床研究，F(xiàn)DA 向多家未經(jīng)許可開(kāi)展干細(xì)胞治療并造成嚴(yán)重后果的公司或診所發(fā)出警告信或提起法律訴訟，并在各級(jí)聯(lián)邦法院的支持下取締了相關(guān)治療[8-9]。但另一方面，很多患者組織、企業(yè)和議員批評(píng)FDA 的評(píng)價(jià)體系過(guò)于保守，阻礙患者接受干細(xì)胞治療[6, 10]。為了回應(yīng)外界對(duì)完善干細(xì)胞等再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品評(píng)價(jià)體系的呼聲，F(xiàn)DA 先后發(fā)布了四份關(guān)于再生醫(yī)學(xué)療法的指導(dǎo)文件[11]，進(jìn)一步闡明了最小操作和同源使用的定義、例外范圍等，并提供了快速通道、突破性療法以及再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定（RMAT）等加快細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)和審評(píng)審批的通道。對(duì)于上述廣泛開(kāi)展的干細(xì)胞治療，F(xiàn)DA 承諾將重點(diǎn)檢查高風(fēng)險(xiǎn)治療，并給予所有干細(xì)胞治療3 年的過(guò)渡期以達(dá)到FDA 的相關(guān)要求[12]。

2014 年以來(lái)，美國(guó)超過(guò)40 個(gè)州及國(guó)會(huì)立法通過(guò)了“嘗試權(quán)法案”（Right to Try Act），允許絕癥患者接受尚未獲得FDA 上市許可的試驗(yàn)藥物治療，該法案可能對(duì)FDA 主導(dǎo)的藥品審評(píng)體系，特別是監(jiān)管體系尚不成熟的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生較大沖擊[13-14]，目前德克薩斯、北卡羅來(lái)納等州已將干細(xì)胞治療納入嘗試權(quán)法案[15-16]，美國(guó)監(jiān)管法律體系的復(fù)雜性對(duì)干細(xì)胞治療等再生醫(yī)學(xué)療法的影響需要進(jìn)一步觀察。

5.2 歐盟實(shí)施集中化審評(píng)與醫(yī)院豁免的雙軌制監(jiān)管，面臨效率和公平難以平衡的挑戰(zhàn)

2008 年，歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)通過(guò)了關(guān)于先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ATMP）的法規(guī)（EC）No 1394/2007，將組織工程、細(xì)胞治療、基因治療等產(chǎn)品納入ATMP，由歐洲藥品管理局（EMA）成立先進(jìn)技術(shù)療法委員會(huì)（CAT）對(duì)ATMP 產(chǎn)品進(jìn)行集中化審評(píng)[17]，并針對(duì)細(xì)胞或基因治療產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)質(zhì)控、非臨床研究、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析以及風(fēng)險(xiǎn)控制等制定了一系列的科學(xué)指導(dǎo)原則。從2009 年至2017 年，歐洲開(kāi)展的ATMP 臨床試驗(yàn)超過(guò)500 項(xiàng)，其中細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品約各占一半[18]。截至2018 年底已有12 個(gè)ATMP 產(chǎn)品通過(guò)集中審評(píng)途徑獲得批準(zhǔn)，其中4 個(gè)因商業(yè)原因撤市，目前仍在上市的包括3 個(gè)基因治療產(chǎn)品、3 個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品以及2 個(gè)CAR-T 產(chǎn)品，預(yù)計(jì)2020 年至少還有6 個(gè)ATMP 產(chǎn)品通過(guò)CAT 集中審評(píng)途徑上市[17]。

盡管EMA 努力在各成員國(guó)之間制訂一致的臨床試驗(yàn)規(guī)范，但由于大多數(shù)ATMP 的臨床研究由中小企業(yè)、醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)主導(dǎo)[19]，很多細(xì)胞治療主要針對(duì)罕見(jiàn)疾病，受試者數(shù)量少，臨床研究難以滿足集中審評(píng)途徑對(duì)ATMP 產(chǎn)品的高標(biāo)準(zhǔn)要求。此外，歐洲各國(guó)在文化傳統(tǒng)、語(yǔ)言、倫理要求、法律法規(guī)方面的差異導(dǎo)致再生醫(yī)學(xué)療法的跨國(guó)多中心臨床試驗(yàn)難以順利進(jìn)行，降低了再生醫(yī)學(xué)的臨床研究效率[18, 20]，法規(guī)（EC）No 1394/2007 實(shí)施六年后只有13 個(gè)ATMP 產(chǎn)品提出集中審評(píng)的上市申請(qǐng)[21]，在一定程度上降低了ATMP 產(chǎn)品的可及性。因此，除CAT 的集中審評(píng)程序外，歐盟還為不以上市為目的的ATMP 產(chǎn)品設(shè)定了“醫(yī)院豁免”條款。允許在各成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后，在本國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用基于非常規(guī)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（non-routine basis）、通過(guò)非工業(yè)化生產(chǎn)（non-industrial manner）的個(gè)體化定制（custom made）ATMP 產(chǎn)品。該途徑無(wú)須經(jīng)過(guò)CAT 的集中審評(píng)，簡(jiǎn)化了審評(píng)程序，加快了ATMP 產(chǎn)品的臨床應(yīng)用，截止2018 年，歐盟有 8 個(gè)國(guó)家通過(guò)“醫(yī)院豁免”途徑批準(zhǔn)了若干免疫細(xì)胞和干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床應(yīng)用[17]；但另一方面，由于該途徑在研究信息的收集和公開(kāi)、臨床試驗(yàn)規(guī)范性和透明性等方面存在不足，出現(xiàn)了很多醫(yī)療欺詐和丑聞[20, 22]，對(duì)完成了規(guī)范的臨床試驗(yàn)、經(jīng)集中審評(píng)程序上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品形成了不公平的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，近年來(lái)受到很多批評(píng)[23-24]。目前，歐盟各成員國(guó)正在就“醫(yī)院豁免”條款進(jìn)行磋商[25]。

5.3 日本的激進(jìn)改革加速了細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用，但亂象初步顯現(xiàn)

近年來(lái)，日本為緩解人口老齡化對(duì)醫(yī)療健康的迫切需求，同時(shí)發(fā)揮在誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（iPS）方面的研究?jī)?yōu)勢(shì)，確立了加快再生醫(yī)學(xué)發(fā)展的國(guó)家戰(zhàn)略。2013 年，日本國(guó)會(huì)通過(guò)了再生醫(yī)學(xué)促進(jìn)法，要求政府加快再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展?；谠摲ò?，日本在2014 年底實(shí)施了《藥品和醫(yī)療器械法案》（PMD Act）和《再生醫(yī)學(xué)安全法案》（ASRM），對(duì)再生醫(yī)學(xué)監(jiān)管體系進(jìn)行了改革[26]。PMD Act 代替了原藥事法（PAL）并在原藥品分類(lèi)基礎(chǔ)上新增了一類(lèi)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，并與ASRM 分別對(duì)再生醫(yī)學(xué)臨床研究的不同階段實(shí)施監(jiān)管：以上市為目的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)（clinical trial）需按照PMD Act 的相關(guān)要求開(kāi)展，由日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）負(fù)責(zé)監(jiān)管；對(duì)于不以上市為目的再生醫(yī)學(xué)臨床研究（clinical research），則按照ASRM 的要求進(jìn)行，由厚生勞動(dòng)?。∕HLW）負(fù)責(zé)監(jiān)管[27]。

PMD Act 將再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)從上市前轉(zhuǎn)移到了上市后，大幅降低了PMDA 在上市審評(píng)中對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有效性的要求，經(jīng)過(guò)小規(guī)模臨床試驗(yàn)提示安全且可能有效的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，可以獲得“有條件限時(shí)上市許可”，并要求在限時(shí)上市期間證明其有效性及安全性[27]。這一改革明顯提高了國(guó)際上從事再生療法的企業(yè)在日本進(jìn)行臨床研究和轉(zhuǎn)化的積極性[28]，但也引發(fā)了對(duì)日本激進(jìn)的審評(píng)制度能否為患者提供有效的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的擔(dān)憂[29]。此外，PMD Act 法案中將有效性尚不明確的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的治療費(fèi)用納入日本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，也為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品創(chuàng)造了相對(duì)于其他治療產(chǎn)品不公平的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[30]。

ASRM 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)將再生醫(yī)學(xué)分為三類(lèi)，由MHLW 按照風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行審查或備案。與歐盟的“醫(yī)院豁免”類(lèi)似，ASRM 允許再生醫(yī)學(xué)療法在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行臨床治療，但與PMD Act 不同，醫(yī)保系統(tǒng)不會(huì)支付經(jīng)ASRM 途徑轉(zhuǎn)化應(yīng)用的治療費(fèi)用。由于ASRM 對(duì)細(xì)胞生產(chǎn)質(zhì)控以及臨床研究規(guī)范性的要求較低，研究者通過(guò)該途徑開(kāi)展臨床研究的熱情很高，該法案實(shí)施后，僅兩年多的時(shí)間內(nèi)提交的臨床研究或應(yīng)用就有3700 多項(xiàng)[31]，而同期經(jīng)PMDA 批準(zhǔn)的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品僅有3 個(gè)[32]。厚生勞動(dòng)省在實(shí)際操作中將臨床研究的審查過(guò)程授權(quán)給多個(gè)再生醫(yī)學(xué)認(rèn)證委員會(huì)，由這些委員會(huì)來(lái)審查再生療法的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)以及是否批準(zhǔn)開(kāi)展研究和應(yīng)用。由于認(rèn)證委員會(huì)的自由裁量權(quán)較大，委員多來(lái)自研究所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)或研發(fā)企業(yè)，很多認(rèn)證委員同時(shí)也是研究者，所以引起了對(duì)審查過(guò)程能否有效監(jiān)督再生醫(yī)學(xué)臨床研究的質(zhì)疑[33]。如外界所擔(dān)憂的，3700 多項(xiàng)研究和應(yīng)用申請(qǐng)中，沒(méi)有任何一項(xiàng)療法按照第一類(lèi)申請(qǐng)臨床應(yīng)用，97% 的臨床研究或應(yīng)用被認(rèn)定為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)最低的第三類(lèi)，其中包括大量不屬于再生醫(yī)學(xué)范疇、且安全性風(fēng)險(xiǎn)很高的腫瘤免疫細(xì)胞療法[31]。由于這些臨床研究或應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)受到廣泛質(zhì)疑，而且出現(xiàn)治療費(fèi)用過(guò)高以及導(dǎo)致患者死亡等投訴，迫使MHLW 強(qiáng)化了對(duì)再生醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用的監(jiān)管，例如要求從事再生醫(yī)學(xué)治療的機(jī)構(gòu)公開(kāi)聯(lián)系方式、治療步驟以及相應(yīng)的認(rèn)證委員會(huì)審查人員名單等[34]。

6 國(guó)外細(xì)胞治療監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國(guó)的啟示

由于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展、細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)制備、運(yùn)輸、使用等與傳統(tǒng)藥物有明顯區(qū)別，對(duì)傳統(tǒng)的藥品監(jiān)管體系提出了較大挑戰(zhàn)，各國(guó)都基于自身產(chǎn)業(yè)的發(fā)展特點(diǎn)和監(jiān)管理念制定了不同的監(jiān)管制度。美、歐、日的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有幾點(diǎn)啟示：首先，加快細(xì)胞治療的臨床研究已成為各國(guó)共識(shí)。各國(guó)監(jiān)管部門(mén)都感受到患者對(duì)細(xì)胞治療等新療法的迫切臨床需求，認(rèn)識(shí)到加快發(fā)展細(xì)胞治療這一戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的緊迫性，并制定了多種政策加快細(xì)胞治療的臨床研究，以鞏固自身的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。其次，監(jiān)管政策決定行業(yè)的資源導(dǎo)向。目前，各國(guó)都存在類(lèi)似于醫(yī)療操作和藥品的轉(zhuǎn)化路徑，在多種轉(zhuǎn)化路徑并存的情況下，大多數(shù)行業(yè)資源會(huì)被導(dǎo)向標(biāo)準(zhǔn)要求低、轉(zhuǎn)化速度快的路徑，以實(shí)現(xiàn)臨床上的快速轉(zhuǎn)化應(yīng)用。第三，完善的評(píng)價(jià)體系對(duì)于實(shí)現(xiàn)政策預(yù)期發(fā)揮關(guān)鍵影響。細(xì)胞治療產(chǎn)品的分類(lèi)非常復(fù)雜，對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的組織管理、政策解讀、技術(shù)評(píng)價(jià)都有很高要求，完善的技術(shù)評(píng)價(jià)體系對(duì)于確保監(jiān)管政策不走樣、不走形，實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果有關(guān)鍵影響。

7 對(duì)完善我國(guó)細(xì)胞治療監(jiān)管制度的幾點(diǎn)淺見(jiàn)

目前，我國(guó)對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管路徑仍然存在一定爭(zhēng)議，無(wú)論是按照醫(yī)療技術(shù)還是藥品進(jìn)行監(jiān)管，都應(yīng)以滿足患者對(duì)質(zhì)量穩(wěn)定、安全可控、療效確切的細(xì)胞產(chǎn)品的迫切需求作為最重要的評(píng)價(jià)原則，此外，還應(yīng)有助于行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展并降低社會(huì)和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

7.1 建立基于風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)管理和評(píng)價(jià)體系，加強(qiáng)溝通協(xié)調(diào)

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的分類(lèi)復(fù)雜，不同類(lèi)型細(xì)胞療法的體外操作過(guò)程差異很大，臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同。例如，干細(xì)胞治療中間充質(zhì)干細(xì)胞與iPS 或胚胎干細(xì)胞，免疫細(xì)胞治療中的CIK 或TIL 與CAR-T 或TCR-T 相比，在體外操作的復(fù)雜性、對(duì)細(xì)胞生物學(xué)特性的改變程度、細(xì)胞在體內(nèi)的分化潛能和成瘤風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性等方面都有明顯差異。國(guó)際上普遍采用基于風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)管理方式，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞療法制定針對(duì)性的技術(shù)要求，一方面加快低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用；另一方面可以降低高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞療法對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)。此外，細(xì)胞治療的監(jiān)管涉及衛(wèi)健委、藥監(jiān)局、科技部、發(fā)改委、海關(guān)總署等多個(gè)部門(mén)，加強(qiáng)各相關(guān)部門(mén)的溝通協(xié)調(diào)有助于明確產(chǎn)業(yè)方向，加快細(xì)胞治療的臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

7.2 建立標(biāo)準(zhǔn)一致的臨床療效評(píng)價(jià)體系

在臨床應(yīng)用階段，患者的臨床獲益是評(píng)估新治療手段是否成功的唯一標(biāo)準(zhǔn)，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，通過(guò)不同途徑轉(zhuǎn)化應(yīng)用的細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床療效和安全性評(píng)價(jià)方面應(yīng)當(dāng)采用一致的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。以免疫細(xì)胞治療為例，由于我國(guó)與美國(guó)靶向CD19 的CAR-T 治療在復(fù)發(fā)率、長(zhǎng)期療效等方面存在的顯著差距，造成該療法在我國(guó)主要定位于造血干細(xì)胞移植前的過(guò)渡性治療。而諾華和Kite 的兩個(gè)CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品的長(zhǎng)期持續(xù)療效都顯示出臨床治愈淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的潛力，國(guó)外在確定長(zhǎng)期療效的基礎(chǔ)上，正在逐步推進(jìn)CAR-T 細(xì)胞作為二線甚至更早線治療的臨床試驗(yàn)。如果通過(guò)不同途徑轉(zhuǎn)化應(yīng)用時(shí)缺乏一致的療效和安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致不同途徑的同一類(lèi)細(xì)胞療法或產(chǎn)品在療效和安全性方面存在差距，出現(xiàn)“同名不同效”的問(wèn)題，進(jìn)而損害患者的利益。

7.3 降低細(xì)胞治療的社會(huì)總成本，避免增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

對(duì)于生產(chǎn)工藝復(fù)雜、體外操作對(duì)細(xì)胞生物學(xué)特性影響很大的細(xì)胞治療產(chǎn)品，為了提高質(zhì)量及臨床療效，前期需要較大的研發(fā)投入，生產(chǎn)環(huán)境與設(shè)備的日常維護(hù)和運(yùn)轉(zhuǎn)也有較高的人力和資金需求。通過(guò)提高產(chǎn)業(yè)集中度，大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)可以攤薄單位產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。以CAR-T 細(xì)胞為例，國(guó)內(nèi)企業(yè)的平均設(shè)計(jì)年產(chǎn)能約數(shù)千人份，當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為生產(chǎn)主體開(kāi)展細(xì)胞治療的院內(nèi)轉(zhuǎn)化應(yīng)用時(shí)，每家都需要建立一套符合GMP 規(guī)范的生產(chǎn)體系，相對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)模式，需要國(guó)家和社會(huì)投入數(shù)十倍的成本才能覆蓋同一規(guī)模的患者群體，可能造成醫(yī)療成本的浪費(fèi)和生產(chǎn)成本的大幅增加，不利于提高患者的經(jīng)濟(jì)和健康利益。

7.4 促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展，吸引社會(huì)資源的支持

細(xì)胞治療是典型的技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)涉及概念探索、質(zhì)量研究、工藝驗(yàn)證、臨床試驗(yàn)等多個(gè)環(huán)節(jié)，需要集合基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)質(zhì)控、臨床醫(yī)學(xué)等多方面人才，同時(shí)要對(duì)各種原材料和生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格的審核驗(yàn)證，以保證細(xì)胞質(zhì)量和療效的穩(wěn)定性。細(xì)胞產(chǎn)品在上市前的研發(fā)投入高達(dá)數(shù)億元，僅依靠國(guó)家科研投入難以支撐產(chǎn)業(yè)化的資金需求，社會(huì)資源的投入對(duì)于加快細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化有不可替代的作用。

針對(duì)不同途徑轉(zhuǎn)化應(yīng)用的同一種細(xì)胞療法，監(jiān)管政策應(yīng)創(chuàng)造公平的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，采用一致的療效和安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，避免造成“劣幣驅(qū)逐良幣”的后果。否則，社會(huì)資源可能因缺乏合理回報(bào)而撤離，造成細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中的資源投入僅依靠國(guó)家科研經(jīng)費(fèi)支撐的局面，進(jìn)而延緩細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。

8 結(jié)束語(yǔ)

全世界細(xì)胞治療行業(yè)目前正處于快速發(fā)展期，在多個(gè)疾病領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用潛力，世界主要國(guó)家均將細(xì)胞和基因治療作為醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)支持和發(fā)展的方向，美國(guó)、歐盟、日本等都建立或完善了相關(guān)的監(jiān)管體系。深入分析國(guó)內(nèi)外細(xì)胞治療的臨床研究現(xiàn)狀、我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的主要矛盾和存在的主要問(wèn)題以及各國(guó)監(jiān)管制度對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響，有助于掌握我國(guó)各種類(lèi)型細(xì)胞療法在國(guó)際上的競(jìng)爭(zhēng)地位和比較優(yōu)勢(shì)。理解國(guó)外成功的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)并總結(jié)教訓(xùn)，也有利于建立既滿足患者對(duì)新療法的迫切需求，又適合我國(guó)國(guó)情并促進(jìn)產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展的監(jiān)管體系。

注：本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表供職單位立場(chǎng)

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