血清25-(OH)維生素D3與糖尿病周圍神經病變相關性研究進展

蘇敏，杜聯，謝春光

維生素D3是人體必需的維生素，其自身沒有生物學活性，經過肝臟被25-羥化酶催化為25-(OH)VD3，經過腎臟被轉換為25-(OH)D3，二者皆具備生物活性。25-(OH)維生素D3是由VD與VD受體（VDR）結合形成的異二聚體，其通過引起靶基因的轉錄而發揮生物學作用[1～2]。它與其衍生1,25-(OH)2D3具有多種活性，可調節機體組織細胞生長分化、免疫應答和胰島素分泌等[3～4]，因此可對DPN產生積極影響。

1 血清25-(OH)維生素D3與DPN發生的關系

DPN是糖尿病（DM）最主要、最嚴重的慢性并發癥之一，研究發現[5]DM病人中約50%以上均合并患有DPN。有研究表明DPN患者的DM持續時間較普通患者更長，而DM的持續時間與25-(OH)D3呈負相關，也就是說，隨著DM時間的增長，25-(OH)D3水平隨之降低，DPN風險逐漸升高[6]。AhmaDieh等人[7]研究發現，確實在DPN病人中維生素D匱乏更加常見。有多項[8～9]研究顯示VD匱乏可單獨影響DPN的發生，由此可見，患有VD缺乏癥的病人更加容易發生DPN，發生幾率大約是正常維生素D水平患者的1.22倍。當25-(OH)D3＜17.22 ng．mL-1時，提示有DPN的可能，當25-(OH)D3＜16.01 ng．mL-1時，預示著DPN的發生。當25-(OH)D3缺乏時，可直接損害或通過氧化應激、一氧化氮途徑損害微血管內皮細胞，以及減少微血管血流導致神經纖維的缺血和損傷[10]，最終導致DPN的發生。與我們一般認為不同的是，Esteghamati等[11]在實驗中發現，維生素D的水平與DPN發生之間并不是線性關系，維生素D＞40 μg．L-1組比維生素D在30～40 μg．L-1組的患病率更高，這與和維生素D依賴鈣離子水平在DPN中發揮積極作用相關。

2 血清25-(OH)維生素D3在DPN發生機制中的作用

2.1 血清25-(OH)維生素D3與胰島素分泌

研究[12]發現由于葡萄糖刺激產生的胰島素分泌會因為維生素D缺乏受到損害，而血清25-(OH)D3可明顯增強胰島β細胞功能與葡萄糖刺激產生的胰島素分泌[13]。SergeevIN[14]指出維生素D的活性形式1,25-(OH)2D3可誘導細胞Ca2+信號通路調節胰島β細胞的胰島素分泌，同時，體外研究也表明1,25-(OH)2D3可刺激胰島β細胞釋放胰島素[15～16]，血清25-(OH)維生素D3可增強胰島素分泌與合成來調節葡萄糖穩態與胰島素的敏感性[17]，從而減少炎癥過程，降低胰島β細胞表達的VDR與酶[18]。跨膜蛋白27（Tmem27）是在胰腺β-細胞中表達的一種蛋白，在胰島素分泌和胰島β細胞增殖中起著重要作用。而1,25-(OH)2D3可上調Tmem27的表達，從而促進胰島β細胞的增殖與胰島素分泌[12]。

2.2 血清25-(OH)維生素D3與胰島保護

維生素D3是重要的免疫調節因子，T、B淋巴細胞中也存在VDR[19]，所以維生素D3活性形式25-(OH)維生素D3可調節多種免疫細胞的增殖與分化。Wolden-KirkH等[20]發現了維生素D保護胰腺細胞作用的分子通路，維生素D活化后可阻斷細胞因子誘導的凋亡，使受損的胰島β細胞恢復分泌功能。而25-(OH)維生素D3是由維生素D3轉化而來的，其具備生物活性，因此其可以控制胰島β細胞凋亡，保護胰島β細胞，修復胰島素分泌功能。CandidoFG與BressanJ也指出1,25-(OH)2D3可以保護胰腺β細胞，保持正常胰島素分泌，以此維持正常的葡萄糖耐量[21]。

2.3 血清25-(OH)維生素D3與胰島素抵抗

有研究[12]發現維生素D缺乏會導致GK大鼠葡萄糖代謝失調，以通過降低脂肪PPAR-γ表達和惡化β細胞功能和質量來增加胰島素抵抗。TalaeiA[22]等人讓100名維生素D匱乏的2型糖尿病病人持續8周口服維生素D3，每周5萬單位，最終顯示治療后空腹血糖（FPG），血清胰島素和HOMA-IR水平都得到明顯改善，表明補充維生素D3能減少T2DM的胰島素抵抗。最新研究[23]顯示血清25-(OH)維生素D3是MatsudaISI和HOMA-IR獨立預測因子，其水平越高，HOMA-IR值越低，胰島素抵抗越弱，而MatsudaISI值則隨著血清25-(OH)維生素D3的水平增高而增高，這表明胰島素敏感性隨著血清25-(OH)維生素D3水平的升高而逐漸增加。表明清25-(OH)維生素D3可降低胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，并且對其具有獨立影響性。因此，補充維生素D3可有效緩解胰島素抵抗。

2.4 血清25-(OH)維生素D3與神經修復再生的關系

維生素D是神經營養因子與神經遞質的有效誘導劑，并參與神經遞質合成酶的生物合成。維生素D的加入可促進神經生長因子（NGF）的分泌[24]，NGF能促進外周神經元生長、發育、分化、成熟，使周圍神經系統功能維持在健康水平，并加速受損傷周圍神經的修復過程。Menezes等人[25]在研究中表明，25-(OH)D3能夠通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，減少細胞炎性反應，使得血管內皮NO合成增多，促進星狀細胞神經生長因子mRNA和蛋白的表達，在介導保護、營養神經的同時，清除活性氧物質。另外，雪旺細胞可有效增進髓磷脂形成，分泌各種神經營養因子以營養、支持、加速神經元和軸突的修復再生，而血清25-(OH)D3可直接上調雪旺細胞神經生長因子的基因表達，作用于神經系統，促進損傷神經的修復再生[26]。有實驗[27]表示，神經營養因子水平過低和神經鈣代謝異常會導致血清25-(OH)D3缺乏，而血清25-(OH)D3本身通過與分布在外周神經的VDR結合，調節神經生長，促進周圍神經分化，有助于周圍神經的修復再生。同時，動物實驗表明予一定量的維生素D3給維生素D缺乏的糖尿病大鼠，可促進其神經生長因子的合成[28]，添加維生素D3類似物能加速其糖尿病神經營養缺陷逆轉[27～29]。以上表明血清25-(OH)維生素D3對于受損神經的修復再生至關重要。

2.5 其他

糖尿病周圍神經病變發生、發展大多數和多元醇通路激活、糖基化終末產物的形成、血管自身免疫、氧化應激等有關。患者體內維生素D嚴重不足，身體處在應激狀態之下，能誘發胰島素抵抗，加速炎性因子釋放和氧化應激反應，繼而損傷血管壁，引起神經缺血，促進DPN形成[30]。此外，維生素D3缺乏可引起中性粒細胞、巨噬細胞抗菌肽表達增加，削弱抗菌藥物作用，使DPN潰瘍及感染的風險增加[31]。1,25-(OH)2D3是VD的活性形式，與VDR結合，在許多組織中表達，調節參與的基因的表達、鈣代謝、細胞分化、細胞凋亡和免疫。其通過增強巨噬細胞的趨化、吞噬反應及抗微生物肽的產生來刺激先天免疫反應，通過刺激T調節細胞與抑制Th1和Th17細胞分化，強烈增強IL-10產生，抑制炎癥發生[22]，因此，維生素D匱乏可加速糖尿病周圍血管與神經炎癥，促進DPN發生。蛋白羰基、髓過氧化物酶、晚期糖基化終末產物及超氧化物歧化酶均參與并促進了氧化應激，Nikooyeh等[32]研究指出VD可降低2型DM病人血清中這4種物質濃度，說明VD可一定程度上保護周圍神經免受氧化應激產生的損害。

3 血清25-(OH)維生素D3在DPN治療中的進展

LeeP等人[33]研究發現口服骨化三醇治療3月后，DPN患者疼痛癥狀較前明顯改善。近期臨床試驗[9]顯示短期口服維生素D3補充劑可緩解2型DM病人的VD狀況與神經病變癥狀。另有研究數據表明[34]，補充VD3可預防HG和MG(高葡萄糖和甲基乙二醛)引起的外周神經損傷，包括內源性H2S系統恢復，這可能為臨床治療DPN提供VD3的基礎支持。陳福蓮等人的研究[35]發現血清25-(OH)D3與神經傳導速度相關，因此推測補充VD3可加快神經傳導速度，緩解DPN導致的肢體麻木。在Lee與Chen[33]一項研究中，給予51位有神經性疼痛和維生素D缺乏癥的2型DM患者口服VD3治療，3個月后重新評估他們的神經狀況，顯示視覺神經狀況得到改善。Bell[36]的病例報告顯示，口服維生素D補充劑，即使是1型糖尿病患者，也可顯著改善周圍神經病癥狀。

但是GulsethHL等人[37]研究發現對患有T2D10±6.4年和VD匱乏的病人補充大量VD3并未改變胰島素敏感性或胰島素分泌。可能是由于包含具有不同種族背景的患者，各種葡萄糖動力藥物使用以及糖尿病持續時間的差異導致的異質性。確實存在一些數據表明不同種族群體對維生素D補充的反應不同[38]。Wagner等人[39]在前驅糖尿病或非藥物治療的T2D患者中未發現3萬IU/周的影響。同樣在另一項臨床試驗中發現，每周服用維生素D3并無法改善維生素D匱乏且有2型DM風險患者的口服葡萄糖耐量或血糖狀態標志物[40]。Jorde等[41]指出，維生素D補充劑在5年期間預防糖尿病前期患者T2D發展方面沒有效果。最近有些綜述也報道了維生素D補充對糖尿病控制不佳影響[42]。

4 小結

雖然現在對于血清25-(OH)維生素D3與糖尿病周圍神經病變相關性的研究已經有了很大進展，但補充維生素D3是否有效仍存在爭議，且大量實驗以大鼠為實驗模型，有效性未在人體得到充分驗證。雖有一些臨床試驗證明有效，但在患者選擇上比較局限，干擾因素過多，無法證明是DPN緩解是補充維生素的單一原因。此外，在現已經發表的臨床試驗和動物實驗研究中，即使證明補充維生素D有效，對于維生素D匱乏程度與糖尿病周圍神經病變嚴重程度是否成線性關系沒有一個確切說法，在DPN中補充維生素D3到什么程度最有助于神經細胞恢復也無定論。因此，我們可以在這一方面做深入研究，建議進行隨機對照試驗，在患者選擇上盡量減少干擾因素，比如要求患者來自同一國家地區、屬同一型糖尿病、使用同類型降糖藥或胰島素、對患者進行年齡分段等，以便更好探討補充維生素D是否有效的臨床問題，以及前瞻性地探討如何給藥，給藥的途徑和持續時間，以此說明補充維生素D對DPN療效和臨床益處，幫助臨床醫師制定更為科學的維生素D補充方案，使之對臨床產生更大的指導作用。