口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的近期和遠期安全性

于魯 李麗 馬琳

首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科100045

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰兒期最常見的腫瘤，其發病率可達4%～5%［1］。血管瘤可分為高、中、低三個風險等級，目前對于中低危血管瘤一般采取外用藥治療，高危血管瘤患者采取口服藥治療，均能取得較好療效。系統治療的一線藥物為普萘洛爾（β受體阻滯劑）［2］，已有系統評價證實其在療效及安全性上均優于傳統治療金標準——糖皮質激素，且不良反應發生率低［3］，但其遠期不良反應仍需進一步研究評估。目前關于普萘洛爾的療程尚無統一標準，部分患兒在服藥6個月時可達到明顯療效，但停藥后復發率較高，研究認為停藥時年齡應至少大于15個月［4-5］或B超下瘤體消退［6］。

一、普萘洛爾治療IH的機制

普萘洛爾治療IH的機制尚不完全清楚，目前有血管收縮、抑制血管生成、誘導細胞凋亡等假說?？赡茏饔脵C制為普萘洛爾能抑制血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），其中VEGF有促進血管內皮瘤細胞增殖的作用。普萘洛爾還可通過低氧誘導性因子1α（HIF-1α）-血管內皮生長因子A（VEGF-A）軸發揮其對血管瘤的抑制作用，通過HIF-1α通路抑制血管瘤內皮細胞VEGF-A的表達。此外，普萘洛爾可抑制血管內皮細胞由G0期向G1期轉變而導致細胞周期停滯，并可抑制內皮細胞遷移/分化成毛細血管樣管狀結構，從而抑制血管生成。因此，普萘洛爾對增殖期及消退期血管瘤可能都有治療作用［7］。

二、近期不良反應

對于普萘洛爾近期和遠期安全性尚無明確定義，結合普萘洛爾治療療程、藥物代謝特點及臨床工作實際，我們將近期定義為口服普萘洛爾治療期間及停藥6個月之內?？诜蛰谅鍫栔委烮H的近期不良反應發生率為5.6%～33.2%［8-12］。Léaute-Labrèze等［10］檢索了2007年至2014年4月在Medline及Embase上發表的研究及未發表的研究數據，共納入5 862例采用普萘洛爾治療的IH患兒，其中1 945例（33.2%）發生不良反應，睡眠障礙、四肢發涼、躁動最為常見，嚴重的不良反應包括房室傳導阻滯、心動過緩、低血壓、支氣管痙攣或高反應性、低血糖發作，通過降低藥量及暫時/永久停藥可改善。也有文獻［13］報道1例由于口服普萘洛爾治療IH后出現過敏，1例出現哮喘。如果口服普萘洛爾前檢查排除其禁忌證并在服藥期間監測，可最小化其不良反應。

1.心血管系統：普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，可阻斷心肌的β受體，降低竇房結、房室結及浦氏纖維的除極速度，降低自律性，減慢心率，延長有效不應期。抑制心臟收縮力與房室傳導，心排血量減少，使心肌氧耗量降低［14］。Petrovic等［15］、Salice等［16］及易蘭芬等［17］分別研究了108、67及118例IH患者，口服普萘洛爾前心血管系統檢查均未見異常，但服藥后卻出現心率下降和無癥狀性血壓下降，尤其是收縮壓下降，48 h后可維持穩定，且未出現心律失常，血氧、血流、心電圖P波起點至QRS波群起點間（PR間期）、左室縮短分數、射血分數均未見明顯異常。

2.呼吸系統：普萘洛爾能直接阻斷腎上腺素能受體導致支氣管擴張，支氣管高反應性、氣喘、支氣管痙攣或哮喘/支氣管炎加重是其公認的不良反應。因此，在已知患有高反應性氣道疾病的患者中使用普萘洛爾必須謹慎。在使用普萘洛爾治療IH的患兒中，如因急性病毒性疾病加重支氣管高反應性，需暫時停用普萘洛爾［18］。另一項研究顯示［19］，250例接受普萘洛爾治療的IH患兒中有1例在病毒感染期間出現支氣管痙攣，需要持續使用支氣管擴張劑進行治療。Mei-Zahav等［20］對683例兒童進行了回顧性研究，其中216例血管瘤患兒接受至少1個月普萘洛爾治療，結果顯示，普萘洛爾治療組呼吸系統癥狀（哮喘、氣喘、喘鳴和肺炎）的發病率和復發率與未外用噻馬洛爾或系統應用激素組相比差異無統計學意義，提示普萘洛爾治療可能并不增加嬰幼兒的呼吸系統疾病發病率。

3.低血糖和高血鉀：低血糖常出現于喂養不良或合并感染的患兒，普萘洛爾引起低血糖的機制尚未完全了解。非選擇性β受體阻滯劑，如普萘洛爾，可阻斷兒茶酚胺誘導的糖原分解、葡萄糖生成和脂解作用，易導致低血糖，尤其早產兒出現這種低血糖的風險似乎更高，因為他們在空腹狀態下的葡萄糖利用率要高出非早產兒三倍，且其糖原儲備也較低［21］。然而，一項隊列研究顯示［19］，250例普萘洛爾治療的IH患兒中低血糖發生率較低（0.3%），Yang等［22］報道了3例IH患兒伴既往低血糖，在應用二氮嗪治療期間，采用普萘洛爾治療IH安全有效。

普萘洛爾引起高鉀血癥的原因尚不清楚，可能是β受體阻滯導致的腫瘤裂解與細胞鉀的攝取不匹配。有文獻［23］報道1例33 d齡IH患兒經普萘洛爾2 mg·kg-1·d-1治療后24 h出現高鉀血癥和高磷血癥，但無繼發性心電圖改變和癥狀。1例17周早產兒經普萘洛爾治療后數日出現嚴重的高鉀血癥［24］。

4.消化系統：β受體阻滯劑可使食管蠕動增快，胃排空加快，腸道動力增強，導致腹瀉、嘔吐等消化道不適癥狀［14］。

5.神經系統：Wang等［25］研究顯示，36例年齡小于12個月并接受至少3個月普萘洛爾治療的IH患者，與34例無普萘洛爾治療史的健康兒童相比，Gesell發育量表（Gesell developmental schedules，GDS）測量的發育商未見明顯差異，性別、年齡、起始治療年齡、測試年齡、治療持續時間對GDS的5個結構域均無影響，說明口服普萘洛爾治療IH對嬰兒的神經系統發育可能無明顯影響。

6.生長發育：劉衛平［26］將146例口服普萘洛爾治療的IH患兒按服藥療程分為三組：服藥1個月組，服藥2個月組和服藥4個月組，比較各組生長發育情況及不良反應，結果顯示，普萘洛爾治療對IH患兒體重、身長發育有一定的影響，隨著患兒服藥時間的延長對其生長發育的影響隨之增大。Philips等［27］回顧了200例口服普萘洛爾治療血管瘤的患兒，其中有13例存在發育異常，包括體重倒退、步態不穩、異常的情緒消沉。

7.對有合并癥患者的安全性：Fernando等［28］報道1例面頸部節段型血管瘤導致呼吸道梗阻并發壞死性結腸炎患者，靜脈普萘洛爾治療耐受良好。Kado等［29］研究發現，普萘洛爾治療4例低出生體重IH患兒有效，劑量從0.5 mg·kg-1·d-1逐漸增加到2.0 mg·kg-1·d-1時，未見嚴重不良反應。對肝臟巨大IH伴消耗性甲狀腺功能減退患兒采用普萘洛爾治療亦安全有效［30］。

三、遠期影響

普萘洛爾因有效率高、不良反應少，已取代糖皮質激素成為高風險血管瘤的一線用藥。長期應用普萘洛爾的遠期安全性仍需大規模研究證實。結合普萘洛爾治療療程、藥物代謝特點及臨床工作實際，我們將遠期定義為曾接受普萘洛爾治療的患兒停藥至少6個月之后。

1.呼吸系統：非選擇性β受體阻斷藥能阻斷支氣管平滑肌β2受體，使支氣管平滑肌收縮而增加氣道阻力。這種作用一般較弱，只有在支氣管哮喘患者中有時可誘發或加重哮喘的急性發作，甚至可導致嚴重并發癥，如肺水腫等［14］。普萘洛爾停藥后對呼吸系統的長期影響目前未見研究報道。

2.神經系統發育：嬰幼兒期是兒童神經發育的關鍵時期，在這一時期腦重量、樹突發育、突觸產生和髓鞘形成都處于一個高速發展的水平［31］，神經系統的發育障礙會給家庭和社會帶來嚴重負擔。普萘洛爾用于治療IH時對患兒神經系統發育的長期影響及影響程度目前尚未有明確結論。

González-Llorente等［32］采用韋氏學前和初級智力測驗第4版（Wechsler preschool and primary scale of intelligencefourth edition，WPPSI-Ⅳ）和記憶功能測驗（test of memory and learning，TOMAL）測試了23例5～7.5歲在嬰兒期曾接受普萘洛爾治療的患者，結果顯示其記憶力和智力評分與正常參考值未見明顯差異。Gonski和Wargon［33］對2008—2013年間84例曾因IH接受普萘洛爾治療的患者進行回顧性分析，以研究在兒童發育早期應用普萘洛爾對粗大運動的影響，發現4例患兒出現獨立行走時間延遲，孕周、出生體重、服藥時間長短對粗大運動無影響，但仍需更多研究去分析有無遠期并發癥。也有研究者［34］采用Van Wiechen量表（Van Wiechen Scheme，VWS）評價了103例年齡大于18個月、曾口服普萘洛爾治療至少6個月的IH患者的神經系統發育水平（精細運動/適應能力/社交能力、交流、粗大運動能力），結果并未發現顯著神經運動發育延遲。

3.生長發育：腎上腺素β受體可能分布于腺垂體，普萘洛爾呈高度親脂性，可透過血腦屏障，特異性阻斷腺垂體細胞表面β受體，使腺體分泌生長激素減少。普萘洛爾可阻斷甲狀腺的β2受體，抑制T4向T3轉換，降低甲狀腺激素的活性，降低神經系統的興奮性，可能影響生長發育。普萘洛爾與甲狀旁腺上的β受體結合，影響甲狀旁腺素的分泌，升高血鈣，使骨骼組織不能充分利用鈣，進而影響生長發育。普萘洛爾與心肌β受體結合后，可降低心率和心臟收縮力，影響心輸出量和血壓，影響器官組織的血液灌注，生長發育期的器官組織若長期缺血、缺氧，可造成生長緩慢［35］。探索普萘洛爾治療血管瘤機制的動物實驗發現［36］，普萘洛爾組裸鼠的血管瘤組織中膜島素樣生長因子1受體（IGF-1R）的表達低于對照組，而IGF-1R蛋白的表達下降可能導致身材矮小。

董建勇等［35］對118例IH患兒進行回顧性分析，發現普萘洛爾組患兒身高和胸圍均顯著低于手術組。長期服用普萘洛爾的患兒中出現了行走延遲的情況［26］。Moyakine等［37］對比了78例曾接受普萘洛爾治療大于6個月的IH患者與4對雙胞胎和社區來源的78例兒童的發育情況，由父母完成發育與年齡進程問卷（ages and stages questionnaire，ASQ），結果顯示，IH組ASQ異常比例（6例，7.3%）、身高及體重與對照組（10例，12.2%）相比均未見明顯差異，且患兒至4歲時亦未出現生長發育受限。Hu等［38］研究76例口服普萘洛爾治療IH的患者，給藥劑量為2 mg·kg-1·d-1，4例（5.26%）患者在治療期間生長曲線下降＞20%，其中一半患者在停藥后恢復至正常，且沒有患者在停藥后出現低體重、消瘦或心肌頓抑。

4.精神心理問題：普萘洛爾在臨床上用于精神病治療已非常廣泛。其主要藥理作用為β受體阻滯作用與膜穩定作用，可通過降低交感神經活性及焦慮患者的神經反應性而發揮抗焦慮作用，亦可用于治療激惹及沖動行為、精神分裂癥患者的強迫飲水行為和某些神經官能癥［39］。Moyakine等［40］選取27例6.1～7.6歲曾接受普萘洛爾治療＞6個月的IH患兒完成執行能力行為評定表，社會情感調查問卷，兒童行為檢查表和優勢及問題調查表，發現血管瘤嚴重程度與心理疾病并不相關，普萘洛爾治療時間延長與注意力缺失和執行力增加相關，但普萘洛爾治療并不增加7歲左右IH患者的心理疾患。

四、降低不良反應的措施

在普萘洛爾治療IH患兒前，應監測其基礎心率、血壓，完善心肌酶、心電圖、心臟彩超、詢問家族史（母親結締組織病病史）及既往史等以進行心臟學評估，服藥后定期復診監測，避免嚴重心血管系統并發癥的發生。

普萘洛爾治療過程中，嬰幼兒低血糖臨床表現差異較大。輕度低血糖會產生與反調節腎上腺素作用相關的癥狀，包括出汗、顫抖、心動過速、焦慮和饑餓，而由于普萘洛爾誘導的β腎上腺素能阻滯，低血糖早期癥狀可能被掩蓋，但流汗通常不會被β阻滯劑阻斷，這可能是用于診斷的一種可靠癥狀。嚴重的低血糖會產生神經性低血糖癥狀，包括乏力、昏迷、進食不良、癲癇、呼吸暫停、意識喪失和體溫過低。對于可能出現低血糖的兒童（如高胰島素癥/早產/低體重），與無并發癥/足月出生/正常體重的兒童相比，普萘洛爾的用藥、維持和劑量增加都需更加謹慎?；純杭议L應了解低血糖的早期癥狀，避免患兒空腹時間過長，在患兒喂養欠佳或有嚴重合并癥時對普萘洛爾減量或停藥。

Castaneda等［41］研究了63例接受普萘洛爾治療的IH患者，30例出現了49項問題，包括劑量不足（18.4%）、治療不依從（16.3%）、不良反應（14.3%）、給藥錯誤（14.3%）等，在藥劑師協助的27例患者中，95.2%取得較好療效，高于無藥師干預組（77.2%）。因此，藥劑師的參與可能增加患者服藥依從性，協助發現可能的不良反應，保證安全性及有效性。

總之，普萘洛爾因近期有效率高，不良反應少，已成為高危型血管瘤的一線治療，但其遠期不良反應仍需進一步探索。目前，尚未見普萘洛爾治療IH導致呼吸系統疾病發病率增加，同時也未見其影響神經系統、精神心理發育。但關于其是否影響生長發育（身高、體重）仍存在爭議，仍需大樣本研究進一步證實。

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