骨移植替代材料在骨質疏松性骨折中的應用

旦增歐珠 施鴻飛 林華

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，江蘇 南京 210008

骨質疏松性骨折(osteoporotic fracture)也稱為脆性骨折(fragility fracture)，是指在骨質疏松狀態下發生的低能量或非暴力骨折，具有發病率高、致殘致死率高、康復緩慢的臨床特點。骨質疏松性骨折的常見部位包括脊柱、髖部、腕部、肱骨近端等。當選擇手術治療時，由于骨折部位的骨量降低、骨微細結構被破壞，導致內固定的失敗率高，容易發生骨折再移位，植入物也易發生松動和失敗。

骨移植替代材料(bone graft substitute)是在骨科手術中用于代替骨移植來填充骨缺損、促進骨愈合、增加骨強度的天然或合成材料，其在治療骨創傷、骨腫瘤、骨與關節感染等領域已獲得了廣泛運用[1]。近年來，越來越多的學者在骨質疏松性骨折的治療中嘗試運用骨移植替代材料并取得了良好的效果，例如用鈣磷酸鹽骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)進行局部填充以增加局部骨強度，或采用羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)制作內固定物涂層以提高把持力等。本文旨在對骨移植替代材料在骨質疏松性骨折中的應用進行綜述，以期為進一步的臨床和基礎研究提供參考。

1 鈣磷陶瓷材料

1.1 硫酸鈣

硫酸鈣(calcium sulfate，CS)材料于1892年由Dreesmann首次報道應用于填充骨缺損，其具有生物相容性好、可塑性強、降解快(通常6～8周)的特點，在骨愈合過程中主要發揮骨傳導的作用[2-3]。在動物實驗中，Liu等[4]將硫酸鈣注入綿羊的骨質疏松椎體，3個月后局部的骨密度、椎體的生物力學屬性等均較對照組明顯改善。Yang等[5]采用鍶鹽(strontium)改良了硫酸鈣的屬性，制作成含鍶的硫酸鈣半水化合物(sr-containingα-calcium sulfate hemihydrate)并植入骨質疏松大鼠的顱骨骨缺損處，觀察到了明顯的促進成骨作用。硫酸鈣材料的缺點是力學強度不高，在填充骨缺損時無法提供結構性的支撐。有學者[6]認為，硫酸鈣降解速度快且力學強度不高，應用于骨質疏松骨性骨折時，其強化作用的時間較短，理論上有造成內固定松動的風險，但這并未在臨床研究中得到證實。Liu等[7]在采用鎖定接骨板系統(PHILOS)微創治療骨質疏松性肱骨近端骨折時，向肱骨頭、頸部注入可注射型硫酸鈣(MIIG X3 HiVisc)，與對照組相比，有效降低了術后復位丟失和內固定失敗的發生率。近年來的研究[8]發現，由于良好的生物相容性，硫酸鈣可作為一種理想的骨髓間充質干細胞(BMSCs)支架材料，其降解速度與新骨的形成速度相當，并且可以促進BMSCs向成骨細胞轉化，這種基于硫酸鈣的組織工程材料應用于骨質疏松性骨折具有一定的理論優勢。

1.2 磷酸鈣

磷酸鈣(calcium phosphate，CP)材料作為骨移植替代物具有良好的生物相容性、可降解性和骨傳導性。臨床上常用的磷酸鈣材料有陶瓷態、粉末態、水泥態等多種形態，其與骨結合的速度根據晶體大小和化學計量比而有所不同，整體的降解速度要慢于硫酸鈣材料。

最常用的陶瓷態磷酸鈣材料是磷酸三鈣(tricalcium phosphate，TCP)，由Albee于1920年首次在生物體內應用，根據其結構分為α-TCP(高溫相)和β-TCP(低溫相)兩種形式，其中α-TCP比β-TCP可溶性更高、吸收更快、抗壓強度更高，但生物活性不如β-TCP。臨床研究中，Tanaka等[9]在治療老年轉子下骨折時，在髓腔內植入β-TCP材料來增加髓內固定的穩定性，骨折均獲得了滿意的愈合。最近的研究[10]發現，傳統的TCP材料孔徑小、孔隙率較低，而新研制的超孔隙β-TCP具有更高的孔隙率(90%)，孔徑介于1 ～1 000 μm，有利于細胞長入和材料吸收，具有更高的臨床應用價值，這種新型β-TCP材料在骨質疏松性骨折中的應用則有待進一步臨床試驗。

羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)是另一種常用的陶瓷態磷酸鈣材料，與骨骼內的礦物質成分相似，植入后與骨組織直接連接，無纖維組織界面，具有理想的生物相容性，但降解速度較慢。研究[11]表明，羥基磷灰石除了發揮骨傳導作用外，還有一定的骨誘導能力。臨床上常用的羥基磷灰石材料包括天然來源的珊瑚羥基磷灰石(coralline hydroxyapatite，CH)和人工合成的羥基磷灰石材料。早期的臨床研究中，Higgins等[12]在采用外固定支架治療橈骨遠端骨折時，嘗試植入珊瑚羥基磷灰石(來自于海珊瑚的外骨骼)來維持關節面的復位，效果良好。Rauschmann等[13]和Masala等[14]分別在各自的研究中向骨質疏松性椎體壓縮骨折患者的病椎中注入含硫酸鈣和羥基磷灰石的混合材料，經過1年以上的隨訪后發現，植入物部分降解，骨折愈合良好，止痛效果明顯，沒有再次骨折的發生。由于HA材料脆性高、吸收慢，限制了其在臨床的廣泛應用，有學者將羥基磷灰石與TCP材料結合后制成雙相磷酸鈣(biphasic calcium phosphate)復合材料，以加快其降解速度。這種材料在動物實驗中表現出了優于多孔無機骨和脫鈣凍干骨的生物學屬性，并且吸收較快[15]，但尚未見其應用于臨床患者的報道。

為了改善磷酸鈣材料普遍存在的力學強度差的特點，1985年研發出了鈣磷酸鹽骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)材料，這是一種水泥態的磷酸鈣材料，與塊狀、顆粒狀的陶瓷態磷酸鈣材料相比，鈣磷酸鹽骨水泥可以更充分地填充不同形態的骨缺損，并提供一定的支撐力。由于鈣磷酸鹽骨水泥具有優于松質骨的生物力學屬性，可用于脊柱骨折、髖部骨折和橈骨遠端骨折等骨質疏松性骨折的手術治療中，以增加固定的強度[16]。Nakano等[17]在骨質疏松性椎體骨折患者的椎體成形術中使用CPC材料填充，獲得了滿意的臨床效果。Iida等[18]在骨質疏松性橈骨遠端Colles骨折患者的微創手術治療中，采用球囊擴張技術輔助骨折復位后植入CPC輔助固定，臨床和影像學隨訪結果良好。近年來，有學者[19-21]在動物實驗中嘗試采用CPC材料作為載體，將雙膦酸鹽等抗骨質疏松藥物植入到骨質疏松性骨折部位，以發揮抑制骨吸收的作用，效果良好，另一些學者[22]則將兼具促進骨形成和抑制骨吸收作用的鍶鹽與CPC結合使用，這些嘗試均為CPC材料的臨床應用提供了新的研究方向。

1.3 生物活性玻璃

上世紀70年代研發成功的生物活性玻璃(bioactive glass)是一種人工合成材料，其主要成分為SiO2-Na2O-CaO-MgO-P2O5，具有與骨組織形成化學性結合的能力，植入體內后可在材料表面形成低結晶度的碳酸羥基磷灰石層，從而與周圍的骨組織形成牢靠的骨性結合，發揮促進骨愈合的生物活性。Li等[23]在骨質疏松綿羊的腰椎上植入椎弓根螺釘時，采用生物活性玻璃填充以增加局部的骨強度，3個月后隨訪觀察到螺釘周圍的新骨形成明顯改善，螺釘抗拔出能力顯著增高。尤瑞金等[24]將CPC與生物活性玻璃按一定比例球磨后，混合形成一種可注射、自固化、可降解的骨移植替代材料，其在提高力學強度的同時，具有良好的骨傳導性能，有望成為治療骨質疏松性椎體壓縮骨折的新型椎體成形材料。

2 聚合材料

聚合材料不能降解、不具有生物相容性，嚴格意義上并不屬于傳統的骨移植替代材料，但因其良好的生物力學屬性，在骨質疏松性骨折的治療中越來越引起重視。常見的聚合材料包括聚乳酸、聚乙酸內酯、聚乳酸羥基乙酸、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)等，其中臨床上最常用的是PMMA，也就是人們通常所說的骨水泥(bone cement)。Erhart等[25]在尸骨模型中研究發現，PMMA可明顯增加股骨粗隆間骨折髓內固定后的旋轉穩定性和股骨頭拉力螺釘抗拔出能力。Sermon等[26]在人工骨模型上也證實，植入PMMA可減少股骨粗隆間骨折髓內固定后發生再移位的概率，增加固定的穩定性。在臨床研究中，Dall’Oca等[27]和Lee等[28]在各自的研究中分別采用髓內釘和動力髖螺釘內固定來治療股骨粗隆間骨折，在植入PMMA的情況下，內固定失敗的發生率更低，患者可以獲得更好的早期康復。

臨床上，CPC材料與PMMA材料是骨質疏松性椎體骨折治療中最常用的填充材料，兩者在緩解疼痛、恢復椎體高度等方面均有良好效果。程興東等[29]比較了幾種椎體后凸成形術填充材料的臨床效果后發現，PMMA填充組在術后早期疼痛緩解方面的效果優于CPC填充組，CPC填充組患者的臥床時間長于PMMA填充組，但遠期在吸收率、并發癥率等方面可能優于PMMA組。為了結合CPC與PMA的優缺點，包利等[30]嘗試將PMMA與CPC等比例混合制成一種注射型的填充材料，其在力學屬性和生物相容性方面分別優于CPC單體和PMMA單體，從而克服了單一材料的缺點，有望成為理想的椎體成形術及椎體后凸成形術填充材料。

3 生長因子

為了改善骨移植替代材料的成骨屬性，生長因子被越來越多的應用于組織工程及材料學研究領域。目前研究較多的包括骨形態發生蛋白和血小板源性生長因子等。

3.1 骨形態發生蛋白

骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)屬于轉化生長因子β超家族，在胚胎形成、骨骼發育、骨折愈合中均發揮著重要作用。由于具有誘導成骨的作用，BMPs經常與具備骨傳導能力的骨移植替代材料一起使用。在動物實驗中，Li等[31]將含BMP-2的明膠微球與CPC一起植入骨質疏松山羊腰椎的骨缺損處，新骨形成更快，局部內植物的抗拔出能力更強。Zhang等[32]在兔骨質疏松椎體骨折模型中植入含BMP的CS材料，12周后觀察到椎體的強度明顯提高。含BMPs的骨移植替代材料在骨質疏松性骨折的臨床應用仍有待進一步研究。

3.2 血小板源性生長因子

血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)可以促進成骨細胞分化和誘導成骨，在骨修復與骨重建過程中起著重要作用[33]。Pountos等[34]發現，PDGF和BMPs一樣可以促進骨質疏松性骨折患者間充質干細胞的增殖和成骨分化。Zhang等[35]在骨質疏松大鼠模型中，嘗試用多孔的生物活性玻璃/蠶絲纖維支架裝載PDGF和BMP-7后填充在股骨骨缺損處，觀察到了較對照組更為明顯的新骨形成。與BMPs類似，含PDGF的骨移植替代材料在骨質疏松性骨折的臨床應用尚未見報道。

3.3 富血小板血漿

富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)是通過離心技術從自體血中提取出的血小板濃縮物，可釋放包括PDGF、轉化生長因子-β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子(IGF)在內的多種生長因子。Liu等[36]在骨質疏松小鼠模型中采用PRP干預，發現其可促進BMSCs的成骨分化、抑制成脂肪分化，從而發揮治療骨質疏松的作用。在此實驗的基礎上，Wei等[37]采用PRP聯合BMSCs移植來治療骨質疏松性大鼠的骨缺損，結果顯示，PRP聯合BMSC是移植的效果優于單純PRP注射或BMSCs移植。在近年的研究中，Cho等[38]和Sakara等[39]分別嘗試采用CPC和β-TCP作為載體，將PRP植入骨質疏松性大鼠的腰椎骨折部位，影像學和組織學檢測發現局部的骨量和骨小梁結構獲得了顯著改善，而椎體的生物力學屬性也較對照組有明顯提高。PRP在骨質疏松性骨折治療中的臨床有效性仍有待進一步研究。

4 展望

在骨質疏松性骨折的手術治療中，如何提高骨折固定的穩定性、減少內固定松動和失敗的概率，進而改善患者早期康復，一直是困擾創傷骨科醫生的臨床難題。骨移植替代材料自誕生以來，已廣泛應用于骨缺損、骨感染的治療，但與作為金標準的自體骨移植比較，仍無法同時滿足骨傳導、骨誘導、成骨以及良好生物力學屬性的需求。隨著材料學和生物化學的進展，以β-TCP、鈣磷酸鹽骨水泥為代表的新型骨移植替代材料在生物力學屬性方面得到了改進，這為臨床上提高骨質疏松性骨折固定的穩定性提供了新的選擇。相信在不久的將來，組織工程和生物醫學的進展將進一步推動各種新型材料、復合材料的研發，從而克服現有骨移植替代材料在骨誘導和成骨屬性方面的缺陷，為骨質疏松性骨折的治療提供更好的解決方案。