膿毒癥診斷標準變遷及熱點問題探討

黃 勛，吳安華

(中南大學湘雅醫院感染控制中心，湖南 長沙 410008)

膿毒癥(sepsis)是由感染引起的全身炎性反應，是臨床急危重癥患者常見且嚴重的并發癥，是現代醫學面臨的突出難題之一[1-2]。根據全球膿毒癥聯盟公布的數據，不同國家膿毒癥病死率從15%～50%不等。過去十年，發達國家膿毒癥發病率以每年8%～13%的速度增長；而在發展中國家，營養不良、貧窮、疫苗缺乏等原因導致膿毒癥病死率居高不下，且不同地區、患者人群、醫療環境之間存在差異[3]。

膿毒癥概念和診斷標準不斷更新，是優化膿毒癥臨床診治的必然要求。1991年美國胸科醫師學會、美國危重病學會召開聯席會議，定義膿毒癥[4]，即為感染引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)，并發布相關診療指南Sepsis 1.0, 該版本為臨床治療提供了實用的理論框架，對降低全球膿毒癥患者的病死率具有重要意義。隨著膿毒癥病理生理學研究的發展，臨床醫生對膿毒癥的認識與理解不斷深入，2001年美國胸科醫師學會、美國危重病學會、歐洲危重病醫學會等舉行了華盛頓聯席會議，發起全球性運動“拯救膿毒癥”，并對Sepsis 1.0進行修訂，此即Sepsis 2.0[5]。該指南與Sepsis 1.0的核心一樣，仍是膿毒癥感染及引起的全身炎癥反應綜合征，不同的是細化了膿毒癥的診斷標準，包括21項指標,制定了膿毒癥的分階段系統，及膿毒癥和重癥膿毒癥，但Sepsis 2.0過于復雜，難以被臨床應用。

過去二十多年，臨床上一直沿用的定義(Sepsis 1.0、2.0)在膿毒癥的診療方面發揮了重要作用，但也存在以下問題:(1)過于敏感，缺乏特異性；(2)不能反映疾病的嚴重程度；(3)可能使臨床醫生忽視感染診斷，導致膿毒癥過度診斷、過度醫療問題。2014年一項研究結果發現，2003—2007年膿毒癥的診斷率提高了170%，而同期支氣管炎的診斷率卻下降了22%[6]，提示部分普通局部感染患者可能被過度診斷為膿毒癥，診斷標準缺乏特異性。2015年澳大利亞及新西蘭一項成年重癥患者13年的臨床資料[7]顯示，109 663例膿毒癥中96 385例(87.9%) 具有SIRS陽性表現，13 278(12.1%)并無SIRS表現。此結果在既往批評意見的基礎上，又挑戰了Sepsis 1.0診斷標準的敏感性和有效性[8-9]。

2016年拯救膿毒癥運動指南Sepsis 3.0[10]發布，該指南將既往的以全身炎癥反應綜合征為核心更改為以器官衰竭為核心，其臨床實踐意義在于方便、快捷，適用于院前、急診及普通病房。但實際上Sepsis 3.0也存在爭議，主要表現在以下幾個方面：(1)更多關注了器官功能衰竭問題，若完全按照該標準，部分膿毒癥患者的情況可能已發展到相當嚴重的程度，若此時再進行干預，可能延誤病情，增加救治成本；(2)重癥監護病房(ICU)以外科室對此評分系統并不熟悉；(3)需要詳盡的實驗室結果，基層醫院或經驗不足醫生，診斷具有延遲性[11]。自發布以來，許多學術組織，如拉丁美洲膿毒癥研究所、美國胸內科醫師學院、美國急診醫師學院、美國感染病等學會均對Sepsis 3.0定義提出了質疑[12]。近五年英國國家衛生與臨床優化研究所[13]、澳大利亞和新西蘭產科醫學會[14]、日本重癥監護醫學學會[15]等出臺的指南也主要在治療方面提出建設性意見，在膿毒癥診斷方面沒有實質性的突破和進展。

這就給臨床提出了一個嚴峻的挑戰，若無可被統一接受的膿毒癥定義金標準，采用不同的診斷標準將得出不同的膿毒癥患病率和發病率數據。采用四種獨立的方法提取美國住院人群數據庫的數據，結果顯示，嚴重膿毒癥年發病率差異達3.5倍(300例/10萬人～1 031例/10萬人)，病死率差異達2倍(14.7%～29.9%)[6]。澳大利亞和新西蘭ICU的數據與同等數量意大利ICU相比，前者膿毒性休克患者的數量是后者的10倍，病死率分別是22%和61%[16-17]。

中國內地關于膿毒癥的高質量流行病學研究較少，且基于ICU的研究僅能獲得患病率而非發病率結果。中國內地第1次膿毒癥流行病學調查[18](2004年12月—2005年11月)結果顯示， 3 665例患者中318例(8.68%) 罹患嚴重膿毒癥，住院病死率48.7%，平均住院費用達11 390元，但該研究僅入選了外科ICU患者，因而可能低估了嚴重膿毒癥的患病率。中國危重病臨床研究協作組2009年另一項綜合ICU膿毒癥流行病學數據[19]顯示，ICU住院時間超過24 h的1 297例成年患者中，診斷嚴重膿毒癥或感染性休克者共484例(37.3%) ，其中嚴重膿毒癥患者病死率為33.5%。

我國第一個膿毒癥相關指南是2007年由中華醫學會重癥醫學分會組織制定的《成人嚴重膿毒癥與膿毒性休克血流動力學監測與支持指南》，該指南采用Sepsis 1.0 診斷標準[20]。2014年制定的《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》采用Sepsis 2.0診斷標準[21]。由國家中醫藥管理局急診協作組牽頭、制定的《高熱(膿毒癥)中醫診療專家共識意見(2014)》采用Sepsis 1.0診斷標準[22]。2017年，由中華中醫藥學會發布，中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所和首都醫科大學附屬北京中醫醫院共同制定的《中醫藥單用/聯合抗生素治療常見感染性疾病臨床實踐指南·膿毒癥》采用Sepsis 3.0診斷標準[23]。上述指南對膿毒癥的診療進行了規范和指導，但同時也暴露一個很重要的問題，即針對中國人群，尤其是不同經濟基礎的區域，膿毒癥診斷標準均是照搬國際標準，未考慮醫院環境、社會環境、人口文化情況等差異。若缺乏明確的診斷標準，可能導致臨床膿毒癥延誤治療或盲目擴大治療，中國臨床醫療實踐更趨向于后者，即臨床上大量疑似膿毒癥患者被診斷，出現抗菌藥物濫用情況，最終導致臨床耐藥現象越來越嚴重。

另外，需要關注的一個問題是目前國內外數據基本來源于ICU 患者，而國外研究[24-25]顯示，超過半數的膿毒癥患者在普通病房接受治療，很可能低估膿毒癥的發病率，而國內醫院中有研究結果顯示此比率高達86%[26]，可能高估膿毒癥患者的病死率。故在膿毒癥相關研究中需關注在非ICU住院期間符合膿毒癥相關標準的患者，需觀察每個疑似臨床病例，盡可能發現住院期間任何時間段、任何病區發生的膿毒癥和嚴重膿毒癥患者，并及時進行治療。

綜上所述，已經發布的膿毒癥指南中定義的相關問題，無論國內外均存在不同程度的不足。過去三十年，相關定義不斷改變，不同的文獻資料可能采用不同版本的定義，易引起對膿毒癥認識及數據上的混淆。膿毒癥診斷標準及流行病學數據仍需進一步探索和完善。中國也需要考慮設定容易測量，且有利于明確患者診斷及管理的推薦意見，需考慮不同病種、科別膿毒癥特點的差異，探討特異性更強，針對適合不同病種、科別的膿毒癥定義，探討不同治療方案。

為避免單一研究的片面性，解決此診斷難題的手段有很多，其中包括Sepsis 3.0遵循的循證醫學原則，部分研究基于Meta 分析，但大部分仍停留在部分專家臨床經驗的積累上，理論化與系統化不足。已經獲取的膿毒癥患者數據幾乎全部來自高收入國家(主要為美國)的成年人，是否符合中國人群特征尚屬未知。

由于膿毒癥與其他綜合征有很多相似特征，以往識別的許多特征差異，很可能并不具備區分此綜合征的特質，建議通過多層建模來提取膿毒癥的本質特征。多層次建模須從以下幾個方面進行改進：(1)建立中國特色的膿毒癥及疑似膿毒癥患者臨床大樣本數據庫；(2)充分意識到臨床上膿毒癥屬于動態變遷過程，需前瞻性追蹤，關注除ICU以外的其他住院患者；(3)關注不同疾病人群發生膿毒癥前后的臨床特征變化，發現更多具有特征性的指標。只有從以上幾個方面著手，才有可能真正準確地定義膿毒癥診斷標準。