BP180相關自身免疫性水皰病的研究進展

李鎖 馮素英

中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院皮膚科 江蘇省皮膚病與性病學重點實驗室，南京 210042

BP180又稱ⅩⅦ型膠原或大皰性類天皰瘡抗原2，相對分子質量為180 000，是位于半橋粒上的一個主要結構蛋白。BP180分子作為半橋粒-錨纖維復合物的重要組成成分，對維持半橋粒復合體的完整性以及維持表皮與真皮的正常黏附功能方面起重要作用。LABD97和LAD-1是BP180胞外區蛋白酶水解裂解而生成的可溶性片段，其生物學功能尚未完全闡明，可能與角質形成細胞遷移和基底膜帶形成有關［1-2］。BP180相關自身免疫性水皰病包括大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）、線狀IgA大皰性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）、妊娠類天皰瘡和瘢痕性類天皰瘡。BP180胞外區含有多個自身抗體反應的位點，目前研究顯示，BP180上相關自身免疫性水皰病靶位呈現出異質性，并且同一種疾病不同臨床表現也與靶位異質性有關［3-4］。

一、BP

BP是最常見的BP180相關自身免疫性水皰病，是一個譜系疾病，從非大皰性皮損到大皰性皮損均可出現，典型皮損為正常皮膚或紅斑及風團基礎上出現張力性水皰，尼氏征通常為陰性，體表任何部位均可受累，常見于軀干和四肢，黏膜受累并不常見，伴有瘙癢等不適［5-6］。典型的組織病理為表皮下皰、真皮上層嗜酸性粒細胞和單核細胞為主的炎癥浸潤［7］。直接免疫熒光檢測可見基底膜帶IgG和（或）C3線狀沉積。鹽裂皮膚間接免疫熒光檢查可發現自身抗體結合在表皮側［8］。

BP患者血清中產生針對皮膚基底膜帶的循環自身抗體，靶抗原為BP230和BP180，其位于半橋粒上的兩個主要結構蛋白，但目前研究認為，BP180在BP發病上起主要作用。BP患者血清學相關研究及BP轉基因動物小鼠模型、冰凍切片模型和細胞模型的相關研究結果證實，BP180的NC16A結構域是BP主要的致病靶抗原，BP自身抗體識別的NC16A結構域靠近胞膜側，即NC16A 1-3（氨基酸序列為490至534），BP180 NC16A自身抗體與BP病情活動度和嚴重程度相關［9］。目前認為，致病性自身抗體（主要為IgG）產生并與BP180 NC16A自身抗原結合，激活補體系統，肥大細胞活化并脫顆粒，趨化中性粒細胞、嗜酸粒細胞等炎癥細胞在局部浸潤并釋放多種蛋白水解酶和炎性介質，最終導致在皮膚基底膜帶分子結構和功能損傷，發生表皮下水皰［10-11］。

部分BP患者可擁有BP180羧基端抗原自身抗體，并認為其可能與口腔黏膜損害有關，對NC16A表位自身抗體致病起協同作用［12-13］。BP患者很少累及口腔，這與口腔黏膜BP180表達多于皮膚有關［14］。BP羧基端表位自身抗體為何未引起瘢痕，是否其表位與瘢痕性類天皰瘡表位有差別，有待于進一步研究和探討。

非炎癥性BP是BP的特殊類型，與治療2型糖尿病的藥物-二肽基肽酶4抑制劑有關。其臨床表現為正常皮膚或輕微紅斑基礎上出現張力性水皰，無嚴重的紅斑和風團，黏膜受累常見，但較炎癥性BP輕，組織病理表現缺乏嗜酸性粒細胞浸潤，其抗體針對的靶位為BP180細胞外區中段，而非NC16A。靶向針對NC16A位點的自身抗體會導致紅斑、風團及皮損嗜酸性粒細胞浸潤的機制目前尚未完全闡明。關于二肽基肽酶4抑制劑導致BP發病機制的原因可能為：①二肽基肽酶4是一種細胞表面纖溶酶原受體，能夠促進纖溶酶合成，纖溶酶能在NC16A區域裂解BP180，生成LAD-1和LABD97片段，產生新的抗原表位，從而增加BP180NC16A位點的抗原性，因此通過抑制二肽基肽酶4來抑制或改變抗原表位的擴展，引起非炎癥性BP；②二肽基肽酶4抑制劑可能通過下調白細胞介素13和轉化生長因子β的合成抑制嗜酸性粒細胞的趨化，從而引起非炎癥性BP［15-18］。

扁平苔蘚樣類天皰瘡是一種少見的BP亞型，其臨床表現、組織病理、免疫病理等方面兼有典型扁平苔蘚和BP的特點：①發病年齡較小，臨床表現無經典BP嚴重，多與感染和藥物有關；②可在遠離扁平苔蘚皮損的皮膚或黏膜出現水皰；③直接免疫熒光顯示，基底膜帶有IgG和（或）C3沉積；④鹽裂皮膚間接免疫熒光檢查可發現自身抗體結合在表皮側；⑤血清中存在抗BP180自身抗體，自身抗體識別的NC16A結構域為NC16A4，而非靠近胞膜側的NC16A1-3［4，19］。

二、妊娠類天皰瘡

一種與妊娠相關的BP亞型，常發生在孕中期或孕晚期。妊娠類天皰瘡發生的相關因素包括遺傳、免疫、內分泌和 腫 瘤 等，HLA DRB1*0301（DR3）或HLA DRB*0401（DR4）陽性患者更易發生。皮疹首發于臍周和腹部，可泛發，早期表現為瘙癢性紅斑、風團、丘皰疹，繼而出現水皰或大皰。血清中存在抗BP180自身抗體，自身抗體識別的NC16A結構域為NC16A2及NC16A2.5。既往認為，妊娠類天皰瘡抗體亞類主要為IgG1和IgG3，較經典BP更易激活補體，從而導致皮損周圍基底膜帶C3沉積。然而目前研究發現，妊娠類天皰瘡抗體亞類主要為IgG4［20-23］。

三、LABD

LABD可發生于兒童及成人，特殊的免疫病理改變為皮損周圍基底膜帶有IgA呈線狀沉積。目前LABD爭議較大，缺乏統一的診斷標準。LABD循環自身抗體的靶抗原具有異質性，靶抗原包括BP180、層黏連蛋白332、Ⅶ型膠原等。LABD血清中存在的自身抗體除BP180 IgA外，還可有BP180 IgG，自身抗體識別的結構域為LAD-1或LABD97，靶位除NC16A外，還可與BP180細胞外區其他位點結合。以表皮側蛋白或角質形成細胞為底物行免疫印跡檢測，LABD患者血清陽性條帶多為120 000或者97 000，部分患者可見180 000陽性條帶，其發病機制可能與蛋白酶水解NC16A區域裂解BP180生成LAD-1和LABD97片段的過程中，產生新的抗原表位和羧基末端對BP180動態結構的影響有關。約70%的BP患者自身抗體可識別LAD-1，88% BP患者有BP180 IgA，提示BP180相關LABD和BP均可針對BP180表現為IgA和IgG雙重免疫反應［24-28］。目前研究發現，含有IgG和不含IgG的LABD患者臨床表現及治療無明顯差異，與BP相比，LABD致病抗體為IgA，而非IgG［29］。

四、瘢痕性類天皰瘡

瘢痕性類天皰瘡即黏膜類天皰瘡，以黏膜受累為特點，有發展為瘢痕傾向的一組慢性進展性異質性表皮下水皰病。根據患者自身抗體的差異可分4個亞群，其中有一亞群與BP180相關，皮損常累及黏膜和皮膚。早期表現為脫屑性牙齦炎，伴有出血、糜爛和感覺異常，一般很少有完整的水皰。皮損常為紅斑、水皰和糜爛，繼而形成萎縮性瘢痕。在組織和血清中存在BP180自身抗體，自身抗體識別靶位可能位于羧基末端。在一項332例BP180相關瘢痕性類天皰瘡的研究中，發現43%患者可檢測到BP180-COOH IgG抗體，27%患者可檢測到BP180-NC16A IgG抗體，27%患者可檢測到BP180-COOH IgA抗體，2%患者可檢測到BP180-NC16A IgA抗體。部分患者體內還可檢測到抗BP230和層黏連蛋白332，提示合并羧基端抗原自身抗體的BP與BP180相關瘢痕性類天皰瘡靶抗原異質性和BP180相關瘢痕性類天皰瘡瘢痕產生原因仍有待進一步研究。目前有專家建議，瘢痕性類天皰瘡的診斷標準為：①主要累及黏膜部位的慢性炎癥性表皮下水皰，伴或不伴瘢痕性損害；②基底膜帶有IgG和（或）IgA和（或）C3的線狀沉積。該標準可能會引起BP180相關瘢痕性類天皰瘡和BP合并口腔損害的誤診，不利于瘢痕性類天皰瘡的早期治療［30-32］。

五、結語

BP180胞外區含有多個自身抗體反應的位點。BP180相關自身免疫性水皰病靶位點表現出異質性，即使同一種疾病中不同亞型，其靶位也存在著異質性。不同靶位導致臨床表現的異質性機制仍有待于進一步研究和探討。