特應性皮炎治療藥物研究進展

胡宇晴 張建中

北京大學人民醫院皮膚科，100044

特應性皮炎（AD）是一種慢性炎癥性疾病，多見于兒童和成人，部分患者可伴發哮喘和過敏性鼻炎，其臨床主要表現為皮膚瘙癢、紅斑、丘疹、滲出、脫屑等，對患者的生活質量影響較大。歐美國家兒童患病率7%～30%，成人1%～10%［1］。我國2015年一項流行病學調查顯示，1～7歲兒童AD患病率為12.94%，而成人AD的患病率尚無大樣本流行病學調查數據［2］。AD的病因和發病機制尚未完全清楚，對于輕中度患者有比較成熟的治療方案，但重度及慢性復發性AD往往治療困難。

一、常規藥物治療

1.外用糖皮質激素：外用糖皮質激素常作為AD的首選藥物，通過抑制前列腺素和白三烯等炎性因子的產生，抑制炎癥細胞活化，減少炎癥細胞的聚集，起到抗炎止癢作用，可有皮膚菲薄、色素沉著等不良反應［3］。因此，醫生應耐心解釋正規使用藥物的安全性、用藥量、方法、療程及如何調整用量、復診等事項，應使患者了解外用藥的皮膚吸收較少（約1%），消除顧慮，提高依從性。有研究表明，嬰兒外用糖皮質激素用量應＜15 g/月，兒童＜30 g/月，成人60～90 g/月［4］。

2.外用鈣調磷酸酶抑制劑：是一種局部外用的非糖皮質激素抗炎藥物，他克莫司被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療中重度AD，吡美莫司治療輕中度AD［5］。外用鈣調磷酸酶抑制劑在臨床上多用于特殊部位AD的治療，如面部和間擦部位。目前主要作為治療AD的短期和長期間歇治療的二線用藥。

3.口服藥物治療：抗組胺藥是常用于治療AD的全身用藥之一［6］。對局部治療不佳或患病面積＞20%的患者可考慮口服糖皮質激素，推薦起始劑量每天1 mg/kg，連續用藥7～10 d，或復方倍他米松注射液1 ml肌內注射。對難治性重度AD或糖皮質激素減量即復發的患者，推薦使用免疫抑制劑如環孢素和硫唑嘌呤等［7］。

二、生物治療

AD是一種Th2細胞介導為主的免疫疾病，常與哮喘、過敏性鼻炎有相似的機制。急性期和慢性期AD的局部炎癥反應機制有些不同。在急性期，變應原致敏的最初階段是由Th2、Th22和樹突細胞介導，它們可遷移到皮損部位分泌大量的IL-4、IL-5、IL-13、IL-22，其中IL-4是促進IgE分泌的主要細胞因子，可干擾角質形成細胞的分化和成熟，加重表皮屏障的破壞。同時，被破壞的角質形成細胞也可釋放炎性介質如胸腺基質淋巴細胞生成素，促進IL-13和IL-31的分泌，進一步加重皮膚損害。在慢性階段，Th1和Th17淋巴細胞可遷移到皮損部位，釋放干擾素（IFN）γ和IL-17A，這些細胞因子可加重炎癥反應，并引起皮膚屏障進一步破壞［8］。針對上述過程，一些新藥先后問世，這些藥物的作用主要是針對AD炎癥反應的信號通路的調控、細胞因子的拮抗及其他機制。

1.dupilumab：是抗IL-4/IL-13抗體。IL-4和IL-13可誘導B淋巴細胞活化，增強IgE和FcεRⅠ受體的表達，也可促進嗜酸性粒細胞聚集，加重皮損，還能減弱角質形成細胞的絲聚蛋白表達，進一步破壞皮膚屏障，激活免疫反應。dupilumab是一種抗IL-4Rα亞基的單克隆抗體，可攻擊IL-4和IL-13受體，阻斷其與IL-4和IL-13的結合，阻斷下游信號通路的傳導，降低血清IgE水平，減少嗜酸性粒細胞的聚集［9］。

2016年，Simpson等［10］開展了dupilumab治療AD的二期臨床試驗，結果顯示，每周使用dupilumab 300 mg的患者濕疹面積與嚴重程度指數（EASI）下降最為顯著，而每4周使用100 mg的患者和安慰劑治療組EASI指數的下降無統計學意義。說明每周300 mg是dupilumab的最適劑量。同年，該作者還進行了三期臨床試驗，納入671例（第一批）和708例（第二批）外用藥控制不佳的中重度AD患者，隨機分3組，分別給予dupilumab每周300 mg、安慰劑每周300 mg以及dupilumab和安慰劑各300 mg隔周交替，治療16周。結果顯示，第一批dupilumab組中37%的患者和dupilumab與安慰劑隔周交替組38%的患者癥狀明顯改善，安慰劑組癥狀改善僅10%。dupilumab治療的2組患者的EASI、皮疹瘙癢指數、精神焦慮或抑郁程度均有明顯改善。第一批與第二批結果類似。dupilumab的不良反應主要包括注射局部反應和結膜炎，另外dupilumab僅可用于成人，有關兒童的臨床試驗（6～18歲之間）結果尚未見報道。

2.美泊利單抗（mepolizumab）：AD患者的外周血中嗜酸性粒細胞較高，IL-5可刺激嗜酸性粒細胞的增殖和從骨髓中釋放。美泊利單抗是拮抗IL-5的單克隆抗體。2005年，Oldhoff等［11］進行了美泊利單抗隨機雙盲對照試驗，試驗組為18例AD患者，進行兩個療程的美泊利單抗注射治療（每周750 mg），另23例為安慰劑對照組，結果表明，試驗組22%的患者病情好轉，對照組僅為5%，進一步的數據統計表明，兩組的AD積分（SCORAD）并無統計學意義，可能與療程短和樣本少有關，因此有關美泊利單抗對AD患者的療效有待進一步研究。

3.Nemolizumab：IL-31是由Th2細胞分泌的細胞因子，參與AD的炎癥反應過程，與皮膚瘙癢相關。nemolizumab是全人源化抗IL-31RA的單克隆抗體，可通過拮抗IL-31受體，抑制炎癥反應的發生。2017年，有學者研究表明［12］，nemolizumab可改善中重度AD患者的瘙癢。試驗將264例中重度AD患者分為3組，試驗組每4周注射1次藥物，注射劑量分別為0.1 mg/kg、0.5 mg/kg和2 mg/kg，對照組每4周注射1次安慰劑。結果每4周接受1次nemolizumab治療的患者瘙癢視覺模擬量表評分變化分別為-43.7%（0.1 mg/kg組）、-59.8%（0.5 mg/kg組）和-63.1%（2.0 mg/kg組），安慰劑組變化為-20.9%（各組的變化有統計學意義，P＜0.1）。另外，EASI的變化分別為-23.0%（0.1 mg/kg組）、-42.3%（0.5 mg/kg組）和-40.9%（2.0 mg/kg組），安慰劑組變化為-26.6%。研究表明，所有劑量的nemolizumab均可顯著改善了中重度AD患者的瘙癢。然而，此研究受試人數量太少，試驗周期太短，仍需進一步研究。

4.優特克諾單抗（ustekinumab）：是一種針對IL-12和IL-23中p40亞基的單克隆抗體，IL-12是由巨噬細胞和樹突細胞產生，可促進Th1細胞的活化和細胞因子的釋放，IL-23可刺激Th17細胞的增殖和活化。在AD患者的血液中有大量的Th1和Th17細胞，而優特克諾可抑制IL-12和IL-23的活性，從而抑制Th1和Th17細胞的增殖和活化。目前對于優特克諾的臨床研究較少，2014年，Fernandez-Anton Martinez等［13］對4例重度AD患者進行了一項研究，4例患者均在第1周和第4周注射1次優特克諾，每12周為1個療程，結果發現，患者的瘙癢和皮疹明顯好轉，均未發生嚴重不良反應。目前尚缺乏針對優特克諾的進一步臨床研究。

5.利妥昔單抗（rituximab）：為CD20拮抗劑。CD20表達于B細胞和前B細胞的表面，利妥昔單抗通過拮抗CD20抗原，減少B細胞的活化和引起B細胞自噬。2008年，首次開展了利妥昔單抗用于AD患者的臨床試驗，6例AD患者靜脈注射利妥昔單抗1 000 mg 2周1次，共2次，結果顯示，6例患者的臨床癥狀均得到緩解及組織病理學好轉［14］。2008年，有2例患者進行類似試驗，然而這2例患者均出現了不同程度的病情惡化［1］。2016年，又有3例患者接受了相同的臨床試驗，但患者的濕疹面積與EASI和皮膚病生活質量指數均未得到明顯改善［15］。

6.奧馬珠單抗（omalizumab）：為抗IgE治療。奧馬珠單抗為抗IgE治療的代表藥物，是針對IgE的單克隆抗體，其通過與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE受體結合（包括FcεRⅠ和FcεRⅡ），抑制肥大細胞脫顆粒和炎性因子活化。

2016年，Fernández-Antón Martínez等［16］研 究 表 明，103例AD患者接受奧馬珠單抗治療，44例獲不同程度緩解。作者還發現，奧馬珠單抗用于IgE水平低于700 IU/ml的患者療效更好。但目前仍缺少一個隨機對照研究證明奧馬珠單抗對AD的治療作用。

7.英夫利西單抗（infliximab）：盡管有研究表明，AD患者血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）可增高，但臨床上卻很少將TNF-α抑制劑用于AD的治療。2005年，Jacobi等［17］用英夫利西單抗治療9例重度慢性AD患者，2周后9例患者的EASI和瘙癢程度均有好轉，但30周后，6例病情出現反復，使得本次試驗無法繼續進行。

三、信號轉導通路調節藥物

1.磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑（PDE-4抑制劑）：磷酸二酯酶是一種細胞內酶，可使環腺苷酸失去活性，而環腺苷酸可激活蛋白激酶A和其他效應蛋白，從而促進炎性因子的表達，還可促進中性粒細胞脫顆粒、趨化和內皮細胞黏附。

PDE-4抑制劑的代表藥物為crisaborole（AN2728），是一種外用藥，用于治療成人或兒童輕、重度AD。目前經過二期臨床試驗初步確定了其安全性，500例患者接受了為期4周的治療，未見嚴重不良反應，10%的患者出現了上呼吸道感染，5%～8%的患者有咳嗽、鼻咽炎或發熱［18］。

另外一個三期臨床試驗招募了1 522例輕中度AD患者，1 016例接受crisaborole治療，506例僅給予安慰劑，結果顯示，試驗組在使用crisaborole 8 d后，大多數患者的臨床癥狀有明顯好轉，僅有4.4%的患者出現了輕微的藥物不良反應［19］。

crisaborole為AD患者的外用藥物提供了一個新的選擇。相比外用糖皮質激素和外用鈣調磷酸酶抑制劑，crisaborole的不良反應更輕。crisaborole藥膏可用于患者的特殊敏感部位，如眼周、生殖器和間擦部位。2016年，crisaborole被美國FDA批準上市（商品名為eucrisa）。但在三期臨床試驗中，并未評估兩組患者的EASI和SCORAD評分的變化，且2歲以下兒童使用crisaborole的安全性尚有待考證［18］。

2.JAK（janus kinase）抑制劑：JAK屬于細胞內非受體酪氨酸激酶家族，參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節等。許多細胞因子如IL-4、IL-13、IL-31均需經過JAK-STAT信號通路轉導，這些細胞因子在AD的發病過程起重要作用。JAK抑制劑的代表藥物是托法替尼（tofacitinib），為JAK1和JAK3的抑制劑，可通過阻斷上述細胞因子的下游信號通路抑制炎癥反應。2016年，Bissonnette等［20］進行了托法替尼的二期臨床試驗，招募18～60歲輕中度AD患者69例，結果表明，試驗組在使用托法替尼2 d后，瘙癢得到明顯緩解，并且在使用1周后EASI顯著下降。研究還發現，托法替尼的主要不良反應包括鼻咽炎、接觸性皮炎、頭痛等，其中局部皮膚反應比對照組更多見。其他的JAK抑制劑，如INCB18424（JAK1/2抑制劑）、LEO124249/JTE-052（JAK1/3抑制劑）和upadacitinib（JAK1抑制劑）正在進行二期臨床試驗。另外baricitinib（NCT02576938），一種JAK1/2抑制劑，已經完成了二期臨床試驗［21］。

3.苯烯莫德（benvitimod）和芳香烴受體激動劑：苯烯莫德也稱WBI-1001（2-isopropyl-5-（（E）-2-phenylethenyl）benzene-1，3-diol：IPBD），是一種非類固醇類小分子外用藥，最早從線蟲共生菌的代謝物中提取而來，該化合物是芳香烴受體激動劑，可抑制前炎癥細胞因子如IFN-γ、IL-2和TNF-α的表達，抑制外周血單個核細胞向炎癥反應部位的遷移和浸潤以及抑制T細胞的活化［22］。在2011年，Bissonnette等［23］對148例皮損面積為3%～20%的AD患者進行了為期6周的臨床試驗（WBI-1001 0.5%、WBI-1001 1.0%和安慰劑），在試驗開始的第42天評估研究者整體評價（IGA）的變化。結果發現，試驗組的研究者整體評價下降分別為1.3（WBI-1001 0.5%組）和1.8（WBI-1001 1.0%組），而安慰劑組僅下降0.5，各組之間的差異有統計學意義。另外，試驗組患者的SCORAD、EASI和瘙癢嚴重程度分級也有顯著下降。WBI-1001的主要不良反應包括毛囊炎、接觸性皮炎和頭痛。148例患者中有9例因不良事件（包括嚴重不良反應和病情惡化）而未完成試驗，其中2例試驗組患者分別發生了蜂窩織炎和急性膽囊炎，但與治療無關。此臨床試驗證明了苯烯莫德的安全性和有效性，未來尚需完善WBI-1001和傳統外用藥，如外用糖皮質激素和外用鈣調磷酸酶抑制劑的療效對比試驗。

四、其他

AD可能與遺傳、免疫、環境等多種因素有關，其中皮膚屏障的破壞和免疫功能失調是發病的關鍵因素。潤膚劑可以增加表皮和真皮層的水合作用，減少水分蒸發，促進損傷皮膚的修復，通過增加皮膚水分可以一定程度上重建皮膚屏障，減少免疫反應［3］。另外還有研究表明，對于AD高風險的嬰兒及兒童，早期使用潤膚劑可以減少AD發病的風險。對于出生32周之內的新生兒和嬰兒，每天使用潤膚劑可使AD或濕疹的發病率減少32%。對于兒童及成年人，潤膚劑推薦全身大量使用，成人用量為每周500～600 mg，兒童每周應＞250 mg［24］。

綜上所述，目前AD的藥物治療研究雖然取得了很大的進展，但臨床治療仍面臨著很多挑戰，一些新型藥物的療效及安全性尚需更多的循證醫學證據。隨著未來對AD發病機制研究的不斷深入和新型藥物的不斷開發，AD的治療有望取得更理想的療效。