銀屑病皮膚及腸道微生態研究進展

彭琛 陳文娟 于寧 高蕓璐 易雪梅 丁楊峰

上海市皮膚病醫院皮膚內科200443

研究證實，銀屑病與心血管疾病、肥胖、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝、焦慮癥、抑郁癥和炎癥性腸病等多種疾病存在聯系［1-2］。其發病機制與免疫反應密切相關，其中炎癥細胞浸潤激活導致的T淋巴細胞免疫功能紊亂是銀屑病發病的關鍵環節［3］，T 淋巴細胞活化增殖，并在局部微環境中的細胞因子調控下分化成不同亞群，參與銀屑病發病［4］。近年研究發現，局部微生物也參與這一過程，在銀屑病的發生發展中發揮作用。

一、皮膚及腸道微生態系統概述

1.皮膚微生態系統：皮膚為人體最大的器官，定植細菌、真菌、病毒與寄生蟲等大量微生物。皮膚表面細菌通常分為皮膚常駐菌群與暫駐菌群：皮膚常駐菌群可長期定居于皮膚，在生理狀態下不對宿主產生有害影響，可認為是皮膚共生物；皮膚暫駐菌群，即通過接觸，從外界環境中獲得的一類菌群，無法永久定植于皮膚表面。

皮膚局部解剖結構、脂質含量、pH值、汗液和皮脂分泌等多種因素可與皮膚微生物相互影響，如面部、頭皮、胸部和背部的皮脂腺產生大量油性皮脂，導致親脂性丙酸桿菌定植增加，參與痤瘡發病［5］。微生物與人體細胞相互作用，在維持皮膚免疫系統穩態中發揮重要作用，這種動態平衡被打破，會導致皮膚感染或疾病。

2.腸道微生態系統：哺乳動物的腸道微生態系統由多種細菌、病毒及真菌組成，其基因組序列約有3 × 106個基因，約為人類基因組長度的150 倍。哺乳動物腸道微生物群中有1 000 ～1 500 種細菌，而人類個體僅有約160 種細菌，主要為厚壁菌屬及擬桿菌屬。研究表明，腸道微生態系統不僅在物種間存在差異，在人類個體間也各有不同，并且與環境及遺傳密切相關［6］。有證據表明［7］，腸道微生物群通過直接或間接途徑與中樞神經系統及免疫系統形成雙向作用，這些途徑涉及內分泌（下丘腦-垂體-腎上腺軸）、免疫（趨化因子、細胞因子）及自主神經系統等，從而形成腸-微生物群-腦軸。腸-微生物群-腦軸涉及多種傳入或傳出途徑，抗生素、局部微環境、感染因子、腸神經遞質/神經調質、感覺迷走神經纖維、細胞因子和代謝物等參與腸道對中樞神經系統的信息傳遞，影響黏膜相關淋巴組織功能及全身免疫應答過程，從而對腸道免疫以及宿主先天免疫系統的形成、發育及功能產生重要作用。同時，中樞神經系統反射性通過下丘腦-垂體-腎上腺軸及感覺神經纖維釋放的神經肽物質等調節腸道微生物群組成及分布［8-9］。

在健康狀態下，這種雙向相互作用實現動態平衡，避免黏膜對非致病微生物的免疫應答，同時抑制潛在致病微生物（病原體）的繁殖，并且在某些情況下允許賦予疾病易感性的不利微生物生態存在。遺傳因素影響腸黏膜相關淋巴組織對不同微生物的敏感性，從而形成腸道微生物群落在不同個體中的多樣性［10］。腸道微生物群被認為是一種與宿主基因型結合形成的“功能器官”，機體的生長過程和環境暴露都可影響其種類及數量。在免疫性疾病中，炎癥性腸病最早證實與腸道微生態相關，此外強直性脊柱炎、反應性關節炎、1型糖尿病及類風濕性關節炎等也與之相關［11］。提示同樣作為免疫相關性疾病的銀屑病可能也與腸道微生物存在一定關聯。

二、皮膚微生態與銀屑病的關系

當皮膚微生態組成改變時，皮膚中以下物質表達量異常，參與調控銀屑病的發生發展。

肽聚糖：由乙酰氨基葡萄糖、乙酰胞壁酸與4 ～5 個氨基酸短肽聚合而成的多層網狀大分子結構，存在于細菌細胞壁中，其完整性與細菌生存直接相關。研究發現，細菌肽聚糖通過激活固有免疫應答參與銀屑病的發病［12］。目前已發現4種肽聚糖識別蛋白（peptidoglycan recognition protein，PGRP）。PGRP-3 和PGRP-4 由皮膚、腸道及扁桃體上皮細胞分泌，并殺傷革蘭陽性菌。PGRP-3 和PGRP-4 編碼基因位于染色體1q21，而銀屑病易感基因Psors4 同在此處［13］。還有報道發現，銀屑病患者存在PGRP-3 和PGRP-4 基因多態性，提示肽聚糖與PGRP 異常結合，誘導炎癥反應參與銀屑病的發病［13］。

抗菌肽：為一類具有抗菌活性的小分子多肽。人類皮膚中的抗菌肽主要分為2 類，Cathelicidin 及防御素（defensin）。①Cathelicidin：為人或其他哺乳動物的一種內源性抗菌多肽類物質。LL-37 是目前發現的人類唯一具有α 螺旋結構的Cathelicidin 家族抗菌肽，在銀屑病皮損以及其他炎癥性皮膚疾病中表達上調［14］。LL-37 通過活化漿細胞樣樹突細胞，經表面Toll 樣受體9 結合細胞DNA 形成復合體，并產生大量I 型干擾素（IFN-I），活化髓系樹突細胞，誘導Th1/Th17 分化及角質形成細胞活化，從而干預銀屑病發生發展［15］；②防御素：為陽離子微生物肽，含有6 個保守的半胱氨酸殘基，形成3對分子內二硫鍵，根據結構不同可分為α、β、θ防御素。人類中已發現6種α防御素，中性粒細胞表達α防御素1 ～4，潘氏細胞（Paneth cell）表達α防御素5、6，銀屑病鱗屑中可分離出α 防御素1 ～3。人β 防御素1 ～4具有廣譜的抗菌活性和免疫調節功能，β防御素1可直接表達于上皮細胞，而β防御素2 ～4僅在促炎細胞因子和微生物產物的誘導下才能產生。銀屑病皮損中腫瘤壞死因子α和IFN-γ高表達，誘導角質形成細胞表達β防御素2、3，銀屑病皮膚中可分離出β防御素2、3［15］。此外，Th17細胞因子、白細胞介素（IL）-17A 和IL-22 也是β 防御素的誘導劑［16-17］。已有許多研究圍繞β防御素開展，其在銀屑病中的參與機制及微生物是否介入這一過程尚屬未知，但抗菌肽的高表達顯著降低了銀屑病皮損的感染率［18］。

皮膚微生物如細菌尤其是金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌在尋常性銀屑病的誘導及發展中發揮作用，而溶血性鏈球菌抗原或超抗原也參與遺傳易感個體的滴狀銀屑病發病過程。有研究者通過棉拭子采集銀屑病患者皮膚微生物發現［19］，尋常性銀屑病皮損中厚壁菌門微生物豐度及物種多樣性最高，而在未受累皮膚樣本和健康人皮膚樣本中則為放線菌門。在菌屬水平上，棒狀桿菌、葡萄球菌、鏈球菌及丙酸桿菌在皮損及正常皮膚中都常見，但銀屑病皮損表面鏈球菌的檢出頻率顯著高于對照組，而丙酸桿菌的檢出頻率則顯著低于對照組。Zanvit等［20］發現，與未使用抗生素的對照組小鼠相比，新生鼠系統使用抗生素后，咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮損加重，而成年鼠系統使用抗生素后，咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮損改善。進一步檢測系統使用抗生素治療的小鼠腸道菌群后發現，與新生小鼠相比，成年鼠腸道微生物擬桿菌豐度降低，而軟皮菌豐度升高，推測是成年及新生兒小鼠間不同的菌群分布導致了抗生素治療后皮損變化的差異。此外，研究者還評估了局部應用抗生素對咪喹莫特誘導的銀屑病皮損的影響，發現局部抗生素治療后皮損中Vγ4+IL-17+和Vγ4+IL-22+細胞明顯降低，而系統使用抗生素后，皮損中IL-17+γδT 細胞、IL-22+γδT 細胞及IL-22+αβT 細胞均顯著降低。由此推測，皮膚微生物可能通過影響效應T細胞的分化增殖參與銀屑病的發生發展。

此外，真菌微生物也與銀屑病存在一定相關性。馬拉色菌被認為與頭皮和面部尋常性銀屑病的發病有關［21］，而白念珠菌則在反向銀屑病的皮損表面被頻繁檢出［22］。

皮膚微生物可能通過3個步驟參與銀屑病病程。首先，它們與固有免疫細胞相互作用，上調銀屑病皮損中抗菌肽表達。其次，調節固有免疫細胞產生的細胞因子影響T細胞功能。最后，微生物可能參與調節固有免疫和適應性免疫應答過程［23］。但不同菌群如何參與這一過程，目前尚不清楚。

三、腸道微生態與銀屑病的關系

勞累及精神壓力為銀屑病發病及復發的常見誘因，而在勞累或應激狀態下，腸道菌群移位入血。因環境變化，移位的菌群為適應生存而變異為部分或完全缺壁的細菌，刺激T、B細胞活化，產生各種細胞因子，引起輕微的內源性感染，從而表現為局部紅斑及瘙癢等皮膚癥狀。機體免疫功能正常時，可以限制移位菌群功能，不引起皮膚病變或皮膚病變自然緩解。而當大量腸道菌群移位時，機體內源性感染不斷加重，免疫功能失調，葡萄球菌內毒素、鏈球菌外毒素、白念珠菌以及糠秕孢子菌產物等，則被作為超抗原通過人類白細胞DR 抗原提呈給皮膚T細胞，激活T細胞移入表皮并釋放炎癥遞質和表皮生長因子，從而引起角質形成細胞的快速增殖和斑塊形成［24］。

有學者認為［13］，腸道菌群可能通過調節腸道局部免疫系統，影響系統免疫，對皮膚的影響不容忽視。研究證實，嬰幼兒腸道共生金黃色葡萄球菌菌株的超抗原和黏附素與特應性皮炎發病相關［25-26］。在健康腸道微生物群中，天然CD4+T 細胞分化為效應T 細胞（Th1、Th2、Th17）和調節性T細胞，效應T細胞和調節性T細胞之間存在動態平衡。既往研究證實［27］，銀屑病發病與機體免疫系統異常尤其是T 淋巴細胞免疫存在密切關系，過度活化的Th1 及Th17 細胞與其發病及病情變化密切相關。Eppinga等［28］發現，在炎癥性腸病及尋常性銀屑病患者中，具有抗炎功能的細菌如厚壁菌門普拉梭菌的豐度降低，大腸桿菌數量顯著增加。也有研究顯示［29］，健康人群與尋常性銀屑病及關節病性銀屑病患者腸道微生物豐度等存在差異。綜上，腸道微生態異常和銀屑病的發生發展應存在一定關系，然而是否存在類似腸-微生物群-腦軸的腸道-微生物-皮膚軸尚不清楚。