替諾福韋抗病毒治療的相關腎損害

譚麗萍， 臧婧蕾， 謝元林

替諾福韋（tenofovir，TDF）作為一種新型核苷酸類反轉錄酶抑制劑，于2001年10月，美國食品藥品監督管理局 （FDA） 已批準其用于人類免疫缺陷病毒 （HIV） 感染的治療，2008年8月又獲準用于治療慢性乙型肝炎（CHB）。2013年TDF進入中國并用于治療HIV感染，2014年獲準用于治療CHB。TDF半衰期較長，約為72 h，可每天給藥1次，提高了需長期用藥患者的依從性，且抗病毒作用強，耐藥率低，目前已成為治療 HIV 及乙型肝炎病毒（HBV）感染的一線藥物[1]。在臨床試驗階段TDF表現出較好的安全性，腎損害的發生率不超過1%，但上市以后，隨著用藥人群的增加，用藥時間的延續，腎小管壞死、急性腎衰竭和范可尼綜合征（ Fanconi 綜合征，一種近曲小管功能異常性疾病，包括腎小管性蛋白尿、腎性糖尿、腎性氨基酸尿、尿磷酸鹽合并尿崩癥和代謝性酸中毒 ）等不良事件經常發生。相關文獻報道，在抗HIV治療中，TDF相關腎損害的發生率為4%～7%，其中中度及嚴重腎功能損害的發生率分別為5%和1.7%[2]，并開始引起臨床重視。本文主要闡述TDF抗病毒治療的相關腎損害，以期為臨床合理使用 TDF 提供參考。

1 TDF腎損害流行病學

1.1 TDF對HIV/AIDS感染者的腎損害

2002年，Verhelst等[3]首次報道了1例AIDS患者服用TDF期間出現范可尼綜合征、尿崩癥以及急性腎衰竭。之后隨著TDF廣泛使用，越來越多的文獻報道其對HIV/AIDS患者的腎損害。2003－2005年，加拿大衛生組織共收到22例TDF相關不良反應的疑似報告，多國回顧性研究均表明TDF有明顯的腎毒性[4]。

西班牙Labarga 等[5]對 TDF 的腎毒性進行橫斷面研究，研究對象包括154例服用含有 TDF 的高效抗反轉錄病毒治療（HAART）的AIDS患者、49例不含TDF治療和81例未接受HAART 的患者，結果發現各組腎小管損傷患者的比例分別為22%、6%和 2%，充分表明 TDF的腎毒性。曹穎等[6]報道了75例使用含TDF的HAART的HIV/AIDS患者，發現治療48周后，TDF組的血清肌酐（Scr）水平顯著高于對照組，而肌酐清除率（Ccr）顯著低于對照組， Scr升高及Ccr下降在開始治療的4周變化最為顯著。Horberg等[7]運用回顧性隊列研究分析了1 600余例接受HAART的HIV感染者發現，使用TDF的患者近端腎小管功能障礙的發生率更高，并且使用TDF的時間越長，近端腎小管出現功能障礙的風險也會越大。相關研究者花費2年時間采用前瞻性研究方法，對比分析了40例含TDF治療方案的患者和23例使用其他抗病毒治療方案的患者發現，TDF組患者出現Scr輕度升高以及腎小球濾過率（GFR）輕度下降。在TDF停藥6個月后，患者的腎小管功能迅速改善，但GFR水平仍沒有完全恢復。研究人員指出，一旦覺察到尿 β2 微球蛋白和磷酸鹽重吸收明顯改變時，預示著腎小管發生了損害，進一步進展可導致腎小管腎病，立即停止 TDF 的使用可能對患者病情有益[8]。最近，一項日本的研究表明，與體重較重的歐美人相比，體重較輕的亞洲人更易發生TDF相關性腎損害，可出現顯著的GFR下降[9]。

1.2 TDF對HBV感染者的腎損害

研究表明，TDF在有效抑制HBV復制的同時還能刺激患者免疫應答[10]，已較廣泛地應用于CHB患者。與HIV感染者情況不同的是，在單純感染CHB人群中TDF致腎功能不全的報道很少出現。此外，對于兒童、老年人、體質較差者以及有既往腎功能損傷史的 CHB 患者服用TDF后腎功能損傷發生概率有較大提高[11-12]。3例患有基礎腎臟疾病的HBV單純感染者出現TDF相關性腎損害。另外，1例患有高血壓病和間質性腎病CHB患者，在使用阿德福韋酯10 mg/d 48周后改用TDF治療，第4年開始出現低尿酸血癥、蛋白尿、糖尿、Ccr和GFR下降，停用TDF改恩替卡韋治療24個月后，近端腎小管損傷完全恢復，但Ccr和GFR未恢復正常；另1例HBV感染者服用TDF 300 mg/ d 24個月后，出現范可尼綜合征，停用TDF改恩替卡韋治療3個月后發現Ccr及GFR上升，蛋白尿消失，且低磷酸鹽血癥也得以完全緩解，該患者存在血脂異常，血壓處于臨界值且患有地中海貧血[13]。此外，有1例HBV感染者在服用TDF后出現范可尼綜合征和腎病綜合征，這是1例下肢水腫的44歲乙型肝炎肝硬化女性患者，在使用TDF治療3個月后開始出現Scr升高、代謝性酸中毒、低鉀血癥及低尿酸血癥，尿檢顯示β2微球蛋白升高，腎小管鉀和尿酸的排泄分數高于正常，符合范可尼綜合征的診斷標準；該患者還出現了嚴重的蛋白尿、血尿、低蛋白血癥和全身水腫，診斷腎病綜合征明確；而其血清IgA水平升高，腎臟病理及電鏡表明IgA腎病。隨后改用恩替卡韋和潑尼松龍30 mg/d治療2周后，Scr明顯下降，蛋白尿和血尿消失，低蛋白血癥和全身水腫得以緩解，范可尼綜合征的癥狀也有所改善，即使中斷潑尼松龍后，血清 IgA 仍然很低[14]。一項為期192周的研究表明TDF對治療CHB的亞洲人種的安全度高，未出現嚴重腎臟不良事件[15]。TDF治療CHB患者的總體安全性較高，慢性腎功能不全的報道很少，少數發生的腎臟不良事件還是存在于有基礎腎臟疾病的患者 中。

1.3 TDF對HIV/HBV感染者的腎損害

相關文獻顯示，5%～10%HIV感染者合并有HBV感染[16]。合并HBV或HCV感染可以增加HIV/AIDS患者慢性腎臟疾病的發病率[17]。TDF作為HIV合并HBV感染的一線用藥，不論是對HBV還是對HIV都展現出良好的抗病毒效果[18]。102例使用TDF治療HIV/HBV合并感染者，其中3%由于Scr水平升高而終止TDF的治療。另一項經過5年TDF治療后，患者GFR下降為9.8 mL/ （min·1.73 m2），結果表明TDF治療開始時GFR的下降是最明顯的[19]。有關TDF治療HIV/HBV共感染腎損害的影響因素的報告尚少[13]。缺乏大規模的臨床試驗對TDF治療HIV/HBV共感染者致腎損害的評價。

2 TDF腎損害臨床表現

2.1 急性腎衰竭

Zimmermann 等[20]報道了5例TDF致急性腎衰竭的病例，臨床表現Scr進行性上升、電解質紊亂，尿沉渣以顆粒管型為主，有4例患者出現了蛋白尿。相關文獻分析了27例TDF致急性腎衰竭的病例，結果顯示Scr最高可達39 mg/L，大部分患者在停用TDF后Scr可降至12 mg/L左右，但仍有5例患者的GFR沒有恢復至正常水平。

2.2 范可尼綜合征

曾報道1例患者在服用TDF 2年后出現厭食、疲乏、腰痛，尿常規示葡萄糖 4+、蛋白 1+，診斷考慮TDF致范可尼綜合征，立即停止使用TDF，經過為期4周的糾正酸中毒、維持體內電解質平衡及對癥治療后，患者病情明顯改善[21]。

2.3 尿崩癥

Karras等[22]報道了1例HIV感染者在服用TDF6個月后出現日尿量＞6 L，禁水實驗顯示患者體重迅速下降，血漿滲透壓升高，尿滲透壓降低，尿量＞250 mL/h，同時出現蛋白尿，Scr水平輕度上升，尿崩癥診斷成立，在停用TDF 3周后患者癥狀得以緩解。此案例說明 TDF不僅對近端小管有損害，對集合管的上皮細胞可能也有毒性作用。

3 TDF引起腎損害的機制

TDF血漿半衰期（17h）和細胞內半衰期（≥60 h）較長，大多經腎小球濾過和腎小管分泌入尿液排泄，是構成其腎毒性的基礎。TDF引起腎損害的具體機制尚不清楚，國內外文獻報道的TDF可能引起細胞毒性的機制有：TDF對線粒體的毒性和對正常功能腎小管細胞的干擾[23]。

3.1 線粒體毒性

當腎小管上皮細胞內TDF濃度增加時，線粒體DNA（mtDNA）聚合酶-γ受到抑制，致使mtDNA合成受阻以至于被耗竭[24]，呼吸鏈的功能就會發生缺陷，發生線粒體功能損傷。范可尼綜合征就是mtDNA病理性突變的典型腎臟表現。在動物模型中，可觀察到給予TDF的小鼠腎臟中線粒體形態異常、mtDNA耗竭、呼吸鏈功能下降，以及氧自由基活性增加[25]。但TDF引起線粒體損傷的具體機制尚未明確。

3.2 對腎小管細胞的干擾

近端腎小管上皮細胞是TDF作用的主要靶點。近端小管的上皮細胞有復雜的藥物轉運機制，主要包括OAT1A和OAT3轉入蛋白及MRP-2和MRP-4轉出蛋白等轉運蛋白，與TDF腎毒性相關的兩個主要蛋白是OAT1A轉入蛋白和MRP-4轉出蛋白[26-27]。然而，研究有關核苷酸類反轉錄酶抑制劑與腎小管轉運蛋白之間相互作用的報道尚少見[28]。TDF對轉運蛋白的影響反映在TDF對轉出蛋白有濃度效應的抑制作用[29]。近端小管上皮細胞的損傷影響其重吸收功能。持續的腎小管損傷可使得腎小管細胞損失，進而出現GFR降低，最終導致腎衰竭[30]。

4 TDF腎損害的病理改變

Herlitz等[31]報道了13例發生TDF 相關腎損傷（9例急性腎損傷，4例腎功能減退）患者的腎臟病理表現：13例患者的標本都有不同程度（其中9例彌漫且嚴重）的腎小管損傷，出現典型的中毒性急性腎小管壞死（ATN）表現，光鏡下可見腎小管擴張或萎縮、刷狀緣脫落、局灶性上皮脫落、鄰近間質水腫等。但與ATN不同的是，作者在腎小管細胞中還發現了形態不規則、HE染色陽性的巨大線粒體，較大者甚至在光鏡下可見，提示可能為TDF腎損害的特異表現。在超微結構上，主要有近曲小管退行性變以及線粒體異常——電鏡下的線粒體大小不等、腫脹畸形，可見線粒體嵴消失，在部分腎小管細胞中可見線粒體減少甚至耗竭。而與腎小管損害相比，腎小球損害則輕微且不特異，不排除與其他疾病有關。Hall等[32]也在使用TDF后發生范可尼綜合征的患者腎活檢病理中發現類似的巨大線粒體表現。

5 TDF相關性腎損害的防治措施

5.1 相關危險因素

相關研究表明，造成TDF腎毒性的危險因素有：年齡的增加、低體重、治療前高Scr水平、存在基礎疾病（如糖尿病、高血壓、合并丙型肝炎病毒感染）以及其他抗病毒藥物的聯合使用等[33]。但TDF腎損傷也可能發生在沒有風險因素的患者中， 美國近期一項針對10 000例HIV感染患者的回顧性研究發現，使用TDF可使患者腎功能明顯下降，然而，這種不良反應與腎臟基礎水平及合并疾病沒有關系。因此，基于這些研究，建議在臨床工作中對所有使用TDF的患者均進行腎功能的監測，而不應僅限于高風險人群[34]。

5.2 選擇適當的監測指標

TDF腎毒性的主要作用靶點在近端小管，尿視黃醇結合蛋白和 β2 微球蛋白是腎小管功能障礙最敏感的標志物[35]。磷酸鹽增加也能反映近端腎小管功能情況，雖然其靈敏度不及腎小管分泌的蛋白，但簡單易行。

5.3 選擇合適的監測頻率以及最適監測時間點

美國傳染性疾病協會艾滋病醫學分會（IDSA）推薦接受TDF治療的患者，應至少每6個月檢測GFR和血清磷酸鹽水平 ，同時應監測尿蛋白及尿糖；在治療的第1年里，提出更為密切監測（如每3個月）的建議以防腎功能的早期快速變化。歐洲肝臟協會也發布了使用TDF的相關指南，建議在使用TDF前監測Scr及GFR。同時，建議所有TDF的使用者根據其腎臟狀況，每3～6個月監測Scr、GFR 及磷酸鹽的水平。長期隨訪的數據顯示，TDF對腎功能的影響在治療的第一年比較突出[36]。 曹穎等[6]分析TDF對HIV/AIDS患者腎功能的影響發現，TDF組的患者Scr增加及Ccr下降最顯著的時段是在開始治療的第4周。據此，使用TDF的患者應在用藥的第4周檢測腎功能，尤其應增加在TDF治療期間出現腎功能損傷或尿檢異常患者的檢測頻率。

5.4 停用TDF

如在TDF的使用過程中出現嚴重腎毒性的最重要處理措施是停用該藥，根據實際情況考慮是否改用其他抗病毒藥物，如阿巴卡韋或齊多夫定。相關研究表明，大多數患者在停用TDF后，腎功能可以逐漸恢復到基線水平。對于體內藥物濃度特別高的患者，如果患者基本情況允許，且血流動力學穩定可考慮血液透析[37]。

目前TDF已進入我國抗HIV治療的一線藥物名錄，TDF相關腎損害可能會在一定程度上限制其發展，腎功能監測應作為常規開展，我們期待今后可以獲得更多 TDF在中國人中的藥物安全性數據，尤其是腎臟安全性方面的數據，以便更好地、有針對性地對其不良反應進行監測，提高患者生活質量。