厄他培南致視幻覺及癲癇發作1例并文獻復習

豐雯詩， 王逸群， 陳旭巖

碳青霉烯類抗生素在臨床廣泛應用于社區獲 得性及醫院獲得性感染性疾病，尤其對于產ESBL的腸桿菌類感染的治療。碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、比阿培南。其中，厄他培南具有半衰期長，單次給藥等優勢，在臨床應用較為普遍。在應用碳青霉烯類抗生素過程中，部分患者可出現神經系統不良反應，有文獻報道其導致癲癇的發生率約3%[1]。本文報道1例應用厄他培南抗感染治療期間出現神經系統不良反應病例，收集并總結19例厄他培南導致中樞神經系統不良反應的報道。

1 病例報道

患者女，87歲。因“發熱2 d”就診于我院急診。患者2 d前出現畏寒、寒戰、高熱（最高體溫39?℃）以及急性尿潴留。血常規：白細胞12.55×109/L、中性粒細胞占比0.739，C反應蛋白（CRP）137 mg/L；腎功能：肌酐203.2 μmol/ L［eGFR 18.563 mL/（min·1.73 m2）］；留置導尿管后引出膿性尿液，尿常規：白細胞 500/μL↑，亞硝酸鹽（NIT）陰性。既往近3個月前因反復排尿不暢、尿頻、發熱，影像學提示腎盂腎盞、輸尿管擴張、積水，診斷為復雜泌尿系統感染予以抗感染治療。急診予以厄他培南1 g ，1次/d抗感染，第3天患者體溫下降至正常，出現胡言亂語，視幻覺，第5天突發意識喪失倒地，四肢強直陣攣，牙關緊閉，口唇紫紺，伴尿失禁，持續3 min后自行緩解，后反應遲鈍，精神游離，不能正常交流。查電解質：Ca2+2.35 mmol/L，Mg2+0.94 mmol/ L， K+3.62 mmol/ L， Na+143.88 mmol/ L，Cl-103 mmol/ L， CO218.9 mmol/L；血氨46 μmol/ L，血糖8.82 mmol/L；腎功能：尿素氮10.5 mmol/L， 肌酐220.9 μmol/L；顱腦CT：腦白質脫髓鞘改變，副鼻竇炎，老年腦改變。考慮厄他培南導致的神經精神癥狀，停厄他培南2 d后患者神志好轉。

2 檢索文獻

在Pubmed上以ertapenem、adverse drug reaction、antibiotic neurotoxicity、enceohalopathy、seizure、central nervous system toxicity為關鍵詞，在中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據資源系統（WANFANG DATA）以厄他培南、中樞神經系統不良反應、精神異常、譫妄、癲癇為關鍵詞檢索，共計19例病例報道。閱讀文獻，采用Excel表格記錄患者年齡、性別、疾病、既往基礎疾病、合并用藥、eGFR水平、厄他培南劑量、神經系統癥狀出現時間、臨床表現、處置方式、轉歸情況，進行分析總結[2-13]。

查閱到19例中男14例（73.7%），女5例（26.3%）。年齡為40～89歲。40～49歲4例，50～59歲3例，60～69歲4例，70～79歲3例，80～89歲5例。

原發疾病根據感染部位，可分為呼吸系統感染5例（26.3%），泌尿系統感染7例（36.8%），骨髓炎2例（10.5%），軟組織感染4例（21.1%），腸梗阻1例（5.3%）。

基礎疾病包括神經系統疾病7例，其中陳舊性腦血管疾病2例，腦外傷后癲癇1例（腦外傷后癲癇患者同時應用雙丙戊酸鈉抗癲癇治療），蛛網膜下腔出血1例，腦腫瘤術后1例，抑郁癥1例，腦鈣化1例；高血壓5例，陳舊性心肌梗死1例；糖尿病8例；肝硬化1例；慢性阻塞性肺疾病1例；貧血1例；低蛋白血癥3例；慢性腎功能不全11例，但既往無明確診斷慢性腎臟疾病患者，也存在eGFR減低的情況。eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）2例，60～89 mL/（min·1.73 m2）1例，30～59 mL/ （min·1.73 m2）7例，15～29 mL/（min·1.73 m2）4例，＜15 mL/（min·1.73 m2）3例，2例報道未提及eGFR。根據病例報道所提及的合并用藥可分為以下幾類：①神經精神類用藥有雙丙戊酸鈉、鹽酸舍曲林、馬來酸咪達唑侖、鹽酸帕羅西汀、帕利哌酮、苯妥英鈉；②心血管系統用藥有美托洛爾、阿替洛爾；③阿片類鎮痛藥有枸櫞酸芬太尼、氨酚羥考酮、吉帕孟、氫嗎啡酮；④解熱鎮痛藥有對乙酰氨基酚；⑤消化系統用藥有鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑、番瀉葉、乳果糖；⑥降脂藥有辛伐他汀；⑦降糖藥有羅格列酮、胰島素；⑧抗生素有萬古霉素；⑨止血藥有卡絡磺鈉；⑩其他有促紅細胞生成素、呋塞米、鹽酸昂丹司瓊、醋硝香豆素、地塞米松。

厄他培南劑量：eGFR≥30mL/（min·1.73 m2）的10例患者中，9例為1 g/d給藥，1例0.5 g/d給藥。4例eGFR在15～29 mL/（min·1.73 m2）患者，3例為1 g/d給藥，1例為0.5 g/d給藥。3例eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）患者，1例為1 g/d給藥，2例按說明書減量為0.5 g/d給藥。2例未提供eGFR數值的患者為1 g/d給藥。發病時藥物總量方面，從0.25～10 g均有出現，有10例患者在應用總劑量為4～8 g時出現癥狀。出現癥狀患者中＜2 g者2例，2～4 g者3例，＞4～6 g者6例，＞6～8 g者4例，＞8 g者3例（有1例未記載用藥總量）。

不良反應發生時間為用藥后0.5～10 d（有1例未記錄發病時間），其中≤3 d為2例（11.1%），4～7 d為13例（72.2%），8～10 d為3例（16.7%）。

神經精神不良反應的臨床表現包括：精神異常如幻覺（4例）、譫妄（4例）、妄想（2例）、自殺觀念（1例）、定向力障礙（4例）、計算力障礙（1例）、夢游（1例）、癲癇（10例）以及意識障礙（3例）。

有11例記錄了不良反應恢復時間，為2～14 d不等。15例患者在出現癥狀后停用厄他培南，2例患者死于非藥物原因，其他患者好轉出 院。

3 討論

3.1 厄他培南導致中樞神經系統不良反應的臨床表 現

臨床表現主要包括不同程度的精神異常，如幻覺、譫妄、妄想、定向力及計算力障礙，震顫、癲癇，嚴重者可出現意識障礙。其臨床表現無特異性。根據病例總結可發現，大部分患者以神經系統興奮性增高，例如幻覺、譫妄、妄想等起病，而后進展為癲癇甚至昏迷。當然也有以癲癇、昏迷為首發表現。大部分患者神經系統癥狀約在應用該藥4～7 d時出現，停藥2～5 d左右緩解，在終末期腎病患者中，神經系統癥狀可持續約2周[14]。與其他抗菌藥物如氟喹諾酮類、頭孢菌素類導致的中樞神經系統不良反應臨床表現亦無明顯差異[15]。

臨床上，對于應用抗菌藥物的患者出現中樞神經系統表現時需鑒別是由藥物不良反應引起，或患者存在神經系統基礎疾病、感染加重、臟器功能障礙、水電解質酸堿平衡紊亂等因素導致。對臨床醫師而言，作此判斷較為困難，需結合患者既往基礎疾病、臨床表現、查體以及實驗室檢查綜合判斷。另外，可根據“諾氏評估量表”對不良反應與藥物關聯性進行評價，輔助臨床判 斷。

3.2 厄他培南導致中樞神經系統不良反應的作用機 制

目前厄他培南致中樞神經系統不良反應的作用機制仍不明確，有研究表明其致癲癇的機制與β內酰胺環的結構相關[16]。β內酰胺環可拮抗γ氨基丁酸（GABA）A受體，提高神經系統興奮性，誘發癲癇。另外，碳青霉烯類及頭孢菌素類被認為可抑制GABA釋放進入神經突觸，增加神經系統興奮性[17]。β內酰胺環與GABA A受體的親和性與第2碳原子上連接的側鏈相關，側鏈堿性越強，親和性越強，亞胺培南側鏈堿性最高，所以其出現神經系統不良反應的比例最高[18]。另一方面，約2.4%厄他培南可通過非炎性腦膜，從而作用于中樞神經系統[19]。

3.3 神經系統基礎疾病與厄他培南不良反應間的關系

合并神經系統疾病的7例患者應用厄他培南后表現為癲癇，1例抑郁癥用藥后表現為幻覺、定向力障礙及意識障礙。總體而言合并神經系統基礎疾病患者的不良反應臨床表現偏重。考慮原因如下：一方面外傷及手術破壞血腦屏障使厄他培南在腦中的藥物濃度增加，從而導致不良反應發生率增高；另一方面，此類患者可能同時服用抗癲癇藥物，而碳青霉烯類抗生素可降低其血藥濃度從而導致癲癇發作，如本文復習總結病例中第1例患者[20]。患有中樞神經系統疾病的患者通常應用神經系統類藥物，如雙丙戊酸鈉、舍曲林、咪達唑侖、帕羅西汀、利哌酮、苯妥英等。帕羅西汀為抗抑郁藥物，常見的神經精神系統不良反應包括嗜睡、失眠、興奮、異常夢境、眩暈、震顫、頭痛及情緒不穩定，而癲癇發作、驚厥等較為罕見；舍曲林為治療抑郁、強迫癥等疾病，常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、震顫、失眠；咪達唑侖應用于失眠癥的治療，不良反應表現為頭暈、乏力；利哌酮用于治療精神分裂癥，不良反應表現為失眠、焦慮、頭痛、口干；苯妥英及丙戊酸鈉用于治療癲癇。服用上述藥物的非癲癇患者在應用厄他培南前并未出現過癲癇表現，根據“諾氏評估量表”，結合不良反應發生的時間、臨床表現、停藥后的恢復情況，考慮這些患者在應用厄他培南后出現的神經系統癥狀與厄他培南密切相關。

3.4 厄他培南導致中樞神經系統不良反應的危險因素

使用碳青霉烯類藥物出現神經系統不良反應的危險因素包括：腎功能不全、高藥物劑量、與其他致神經系統不良反應的抗生素聯用、高齡、既往神經系統疾病等[6]。

在研究病例中，有11例既往明確診斷為慢性腎功能不全，7例患者eGFR ≤30 mL/（min·1.73 m2）。厄他培南50%以原型經腎臟排泄，另50%以β內酰胺開環形式通過腎臟清除。在腎功能正常患者中，厄他培南半衰期為4.5 h，在腎功能不全患者中，可達6.1～14.1 h[3]。厄他培南說明書建議，對于eGFR ＜30 mL/（min·1.73 m2）的成年患者需調整劑量為500 mg/d給藥。接受血液透析的患者，若在血液透析前6 h按推薦劑量500 mg/d給藥時，建議血液透析結束后補充輸注厄他培南150 mg，如果在厄他培南應用至少6 h才開始接受血液透析，則無需調整劑量。從本研究病例發現，4例患者未根據腎功能調整劑量從而出現神經系統不良反應，3例患者根據腎功能調整為半量后仍出現神經系統不良反應，1例按說明書不需減量的患者減量使用后也出現神經系統癥狀。這說明在腎功能不全患者中應用厄他培南需十分謹慎，在不同腎功能不全患者中，藥物半衰期變化較大。另一方面慢性腎功能不全患者血腦屏障通透性增加，也是導致慢性腎功能不全患者應用厄他培南后神經系統不良反應更多見的可能原因。因此，臨床醫師在為腎功能不全患者選擇抗生素時，除了考慮適應證外，應關注腎功能、肌酐清除率，根據患者情況調整抗生素及劑量，并且密切關注患者神經系統表現。

碳青霉烯類藥物的神經系統不良反應表現為劑量相關，即劑量越高，其發生神經系統癥狀的可能性越大；與氨基糖苷類、氟喹諾酮類、多黏菌素、唑類抗真菌藥等具有神經系統不良反應藥物聯用時，神經系統癥狀發生比例增高[21]。

高齡患者更易出現神經系統不良反應，從本研究病例可發現年齡＞60歲患者總數為12例，占63.2%。老年患者較易合并腎功能不全或腎功能呈生理性減退，12例患者中有5例患者eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），有4例患者eGFR在30～59 mL/（min·1.73 m2），2例患者≥60 mL/ （min1·1.73 m2），1例患者未提及eGFR。另外老年人更易合并其他基礎疾病，合并用藥相對于年輕人較多，藥物相互作用可導致血藥濃度不穩定[22]。

本院收治的患者為高齡，既往無神經系統相關疾病，腎功能結果提示eGFR＜30 mL/（min1·1.73 m2），但未根據腎功能調整藥物劑量。存在高齡、腎功能不全、相對高劑量用藥，上述因素為導致該患者出現神經系統不良反應的原因。因此在臨床中，遇到高齡、腎功能不全患者感染選擇抗生素時，需警惕厄他培南神經系統不良反應，在用藥過程中密切關注患者神志改變，及時更換藥物，避免癲癇、意識喪失等較為嚴重的神經系統癥狀。