2型糖尿病腎病繼發(fā)激素水平改變與骨質疏松癥的研究進展

符 婷 柯亭羽*

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，云南 昆明 650101）

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量降低，骨組織微結構破壞，導致骨脆性增加、骨強度下降，易發(fā)生骨折為特征的全身性代謝骨病。有研究[1]報道2型糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿后即可伴發(fā)明顯OP。2型糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）并發(fā)OP的機制復雜，其中隨著病程進展，腎臟的合成、排泄、濾過等功能下降，導致體內多種激素水平出現(xiàn)不斷變化，促進了OP的發(fā)病。該文就DN繼發(fā)體內激素水平改變對成骨細胞（Osteoblast，OB）、破骨細胞（Osteoclasst，OC）的影響研究進展作一綜述。

1 骨鈣素（osteocalcin，BGP）

DN不同時期對BGP的影響目前尚存在爭議，需進一步研究。多數(shù)研究[2]認為，DN可加重胰島素抵抗，導致BGP水平降低。BGP水平降低時OB的活性狀態(tài)下降，骨轉換及骨礦化速度失衡[3]，另外BGP水平下降，BGP調節(jié)OC的趨化與分化，抑制異常的羥磷灰石結晶形成以及抑制生長軟骨的礦化速率功能失衡，使骨吸收大于骨形成，促進了OP的發(fā)病[4]。

2 甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）

DN時鈣磷代謝失衡，引起及加重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，PTH升高，刺激OC與OB的產(chǎn)生和成熟，進而促進鈣吸收[5-6]，使骨鈣釋放入血，進一步加重骨量減少。過多的PTH會刺激OC的分化增殖，釋放大量的IL-6。IL-6可刺激骨吸收，刺激骨髓多核細胞呈OC表型，使骨吸收大于骨形成，導致OP的發(fā)病[7]。

3 甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）

流行病學資料表明，DN時患者存在TH水平的改變[8]，5′-脫碘酶水平或活性降低，導致外周組織T4向T3轉化減少，T3水平降低。DN時，由于低蛋白飲食及UAE增加，血清白蛋白明顯低下，使TH結合球蛋白、結合前白蛋白降低，出現(xiàn)低T3、T4綜合征。TH減少時，對OB及OC的刺激作用均減弱，骨轉化減慢，骨礦化周期延長，且功能性OB數(shù)目減少，血清BGP降低，OC活性也降低，骨吸收速度減慢，引起低轉化型OP[9]。

4 雌激素（estrogen，E2）

DN患者常合并性腺功能減退，是導致老年糖尿病相關性OP的重要因素。血清E2與其受體α結合后，通過Wnt信號促進間質祖細胞分化成OB，通過增加骨保護素/細胞核因κB受體活化因子配基比值，抑制OC的生成[10]。E2能抑制IL-1、IL-6、TNF-α等多種促進OC活性的細胞因子的分泌，從而抑制骨吸收作用[11-12]，E2缺乏時，上述細胞因子產(chǎn)生增加，轉化生長因子-β、IL-12、IL-18等抑制OC形成的細胞因子產(chǎn)生減少，使骨吸收增強而發(fā)生OP。

5 血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）

Diaz研究表明DN患者中48.9%患者維生素D缺乏，36.6%患者維生素D不足[13]。現(xiàn)研究證實維生素D可降低腎素基因啟動因子的活性，抑制腎素的表達，從而降低RAS系統(tǒng)活性[14-15]，繼而減少血管緊張素的形成。AngⅡ作為RAS系統(tǒng)的主要活性物質，對骨代謝的調控發(fā)揮著重要的作用[16]。Hagiwara等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ下調OB護骨素mRNA水平，并抑制ALP活性，vonKosa染色結果表明，AngⅡ（1×10-7mol）顯著減少礦化結節(jié)數(shù)和礦化總面積，降低細胞內及間質層的鈣含量，從而抑制OB的分化以及礦化能力。體內外實驗證實AngⅡ可提高OB分泌血管內皮生長因子（VEGF），從而實現(xiàn)對OC的生成、成熟、分化的調控[18]。AngⅡ還可通過ERKl/2和cAMP信號通路促進OB分泌IL-6，間接調控OB，直接刺激骨吸收[19]。此外AngⅡ促進OB合成分泌核因子κB受體，間接作用于OC，加速骨量丟失，同時可分泌護骨素來調控OC的成熟[20]。因此高水平AngⅡ促進OP的發(fā)病。

6 瘦素（leptin）

瘦素約80%經(jīng)腎臟清除，在腎小球以原形濾過。糖尿病患者腎功能受損影響瘦素的清除引起其濃度增高。瘦素與其受體結合發(fā)揮作用，瘦素對骨的影響可能是：①wong等[21]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素作用于下丘腦弓狀核神經(jīng)元細胞，降低神經(jīng)肽Y mRNA的轉錄，通過OB上的神經(jīng)肽Y受體抑制OB分化，影響骨密度。②瘦素可與人骨髓基質細胞hMS2-12表達的瘦素受體結合，可提高其向OB分化，抑制其向OC、脂肪細胞分化，從而影響其骨代謝[22]。目前關于瘦素對骨代謝的影響結果仍存在爭議，部分研究結果提示瘦素對預防OP有保護作用，但也有部分研究未發(fā)現(xiàn)類似的陽性結果，其可能與年齡、性別、骨骼狀態(tài)有關。

7 脂聯(lián)素（adiponectin，AdipoQ）

Ran等[23]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血清AdipoQ水平隨著尿白蛋白排泄率的增加而升高。Luo等[24]在以體外培養(yǎng)人OB的實驗對象中發(fā)現(xiàn)，可能由于骨代謝的相互耦聯(lián)特性，AdipoQ促進OC的增殖同時亦可促進OC的增殖和分化，但對OC作用更明顯，從而表現(xiàn)出AdipoQ水平與骨密度呈負相關。

8 胰高血糖素樣肽-1（glueagon like peptide-1，GLP-1）

GLP-1是人體內的一類腸源性激素，是DN的保護性激素，GLP-1分泌缺乏和DN的發(fā)生有關系。Nauck等[25]指出，DN患者GLP-1分泌受損。Ma等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，DPP4抑制劑能夠上調OB特異性轉錄因子Runx2的基因表達，抑制PPAR-γ的基因表達，因而OB數(shù)量增加，OC數(shù)量減少。Meng等[27]利用廢用性骨丟失大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1R表達于骨髓基細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs），GLP-1與BMSCs的GLP-1R結合，通過調節(jié)PKA/β-catenin及PKA/PI3K/AKT/GSK3b信號通路促進BMSCs向OB分化，并抑制其向脂肪系細胞分化。由此我們可認為GLP-1減少對OP發(fā)病有一定的促進作用。

9 胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）

IGF-1是一種肽類激素，腎臟不僅合成IGF-1，而且降解IGF-1[28]，目前關于DN時血清IGF-1水平改變的研究結果不一，有研究認為DN時血清IGF-1水平下降，是由于肝臟對GH的抵抗所致[29]。最近研究表明體內IGF-1水平改變影響骨代謝，可能會導致骨質疏松[30]。IGF-1參與骨代謝的機制可能為：①IGF-1和OB表面受體結合后，使膠原蛋白合成增加，同時抑制OC中膠原酶的產(chǎn)生，并酸化骨原細胞和骨基質，利于骨礦化沉積[31]。②IGF-1與OC表面受體結合，直接作用于OC，IGF-1還可以通過誘導RANK-L合成，促進OC的產(chǎn)生[32]。③IGF-1可以促進VEGF在OB中的表達與合成，VEGF促進新生血管的形成，為骨的生長和形成提供必要的生長條件，從而間接促進骨的形成。目前也有研究證明低水平的IGF-1可以造成BGP降低，升高TRACP-5b，從而造成骨密度的下降，而高水平IGF-1可能調節(jié)成熟OB的轉錄因子，促進成骨祖細胞分化為成熟的OB[33]。

10 總結與展望

目前DN繼發(fā)體內激素水平改變對骨細胞影響的研究已取得了一定的成果，但由于其相關影響因素復雜，DN時BGP、GLP-1、IGF-1的改變結論不一，需進一步研究。另外高水平的PTH、AngⅡ、AdipoQ及低水平的E2、TH、BGP、GLP-1、IGF-1對骨質疏松有一定的促進作用，可為DN并發(fā)OP的早期預防、早期診治，臨床用藥及藥物開發(fā)提供新的依據(jù)。