子宮肌瘤的治療新進展

馬寶滿

（廣西貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院婦科，廣西 貴港 537100）

子宮肌瘤發(fā)病非常普遍，給患者身心健康帶來很大的影響。事實上，大約30%的子宮肌瘤女性由于出現(xiàn)癥狀需要治療，比如嚴重的月經(jīng)出血、腹痛、壓迫癥狀或不孕癥[1-2]。目前的治療方法主要通過手術(shù)干預(yù)，費用較昂貴。在美國每年進行的600 000例子宮切除術(shù)患者當(dāng)中，大約有200 000例為子宮肌瘤[3]。尋求外科干預(yù)以外的其他治療方法具有非常現(xiàn)實的意義，特別是對于希望保留生育能力的婦女而言[4-5]。

1 子宮肌瘤的藥物治療

子宮肌瘤是性激素依賴性腫瘤，雌激素和孕激素的水平和肌瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。拮抗雌激素、孕激素的藥物具有縮小肌瘤和改善臨床癥狀的作用，適用于肌瘤較大手術(shù)困難或貧血嚴重不宜手術(shù)、短期治療后再手術(shù)者，或近絕經(jīng)期不愿手術(shù)治療者[6]。常用的藥物包括促性腺激素釋放激素激動劑和選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑。

1.1 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH agonists）：GnRHa為GnRH的類似物，可競爭性的阻斷GnRH受體，從而抑制垂體性腺軸，降低卵泡刺激素（FSH）及黃體生成激素（LH）的血漿濃度，最終影響雌激素的分泌。雌激素水平的下降可造成假絕經(jīng)狀態(tài)，形成藥物性卵巢切除的作用，借此糾正貧血、縮小肌瘤并抑制肌瘤的生長[7]。GnRHa還可通過直接抑制子宮肌瘤組織中多種活化生長因子的表達，從而抑制肌瘤的生長[8]。通過減少雌激素生成和暫時性停經(jīng)，促性腺激素受體激動劑在有癥狀的女性被用來縮小肌瘤的體積和恢復(fù)血紅蛋白水平[9]。由于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，比如潮熱和骨質(zhì)流失，不能長期使用此種藥物。最近有文獻[10]支持，反向添加療法（替勃龍、雷洛昔芬、雌三醇和依普黃酮）可以幫助減少骨質(zhì)流失和改善潮熱等絕經(jīng)癥狀，而且不影響藥物治療子宮肌瘤的療效。而甲地孕酮和替勃龍可能緩解血管舒縮相關(guān)的癥狀[11]。文獻中顯示一般在用藥治療后1～2個月可以起效，在治療后3～4個月可以達到最佳效果[9]。Sankaran等[12]用藥3～6個月，肌瘤體積可縮小50%～77%，總的有效率達87%，他們發(fā)現(xiàn)只有體積較小的肌瘤可以完全消失。術(shù)前使用GnRHa仍然存在爭議，Lethaby等[7]認為術(shù)前使用GnRHa可以給黏膜下肌瘤帶來很多好處，包括糾正術(shù)前貧血，縮小肌瘤大小，減少子宮內(nèi)膜厚度和血管生成從而改善視野和減少液體吸收，還有利于改善手術(shù)安排的靈活性。相反，由于短期內(nèi)過度刺激作用，術(shù)前用藥可能導(dǎo)致撤退性子宮內(nèi)膜出血[5]。

1.2 選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）：在過去，雌激素被認為是肌瘤發(fā)展的主要增長因素。然而，早在90年代已經(jīng)有較多的研究報道，在肌瘤組織中孕激素受體A（PR-A）和孕激素受體B（PR-B）的表達高于鄰近正常的子宮肌層[13]。Tsigkou等[14]在子宮肌瘤組織和對應(yīng)的子宮肌層中發(fā)現(xiàn)，PR-B mRNA和PR-A、PR-B蛋白更集中在肌瘤組織中。平滑肌瘤組織的PR-B mRNA水平與肌瘤的數(shù)目直接相關(guān)，但與癥狀的強度負相關(guān)。無論是臨床試驗還是組織學(xué)和藥理研究都證明，孕激素及其受體在子宮肌瘤增長起著關(guān)鍵的作用[15-16]。

由于孕激素在肌瘤的生長和發(fā)育中起到的關(guān)鍵作用，我們可以利用選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRMs） 調(diào)節(jié)孕激素通路[16]。SPRMs是合成的化合物，可以對PRs施加激動或拮抗的作用。因此，SPRMs作用于PRs的機制取決于它們的結(jié)構(gòu)以及它們?nèi)绾胃淖働R結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致暴露或失活特定的結(jié)合域。他們的活性同樣受組織類型和生理環(huán)境的影響[17]。

以米非司酮為代表的SPRMs復(fù)合物已經(jīng)有較多的臨床試驗，所有的研究都證明肌瘤大小的縮小和出血的減少是呈劑量依賴方式的[18-19]。盡管有多個研究[18]顯示肌瘤的體積可以減少30%以上，但是Lewis[20-21]進行的文獻綜述并沒有找到明確的證據(jù)證明這一點。最近有大量的臨床試驗對抗孕激素進行了研究，醋酸烏利司他（ulipristal acetate，UPA）在有效性和安全性方面展示非常好的前景。在兩個隨機試驗中，Donnez等[22-23]對比了UPA與安慰劑和醋酸亮丙瑞林的效果。在這些最初的臨床研究中，子宮出血控制在90%以上的患者接受了3個月的UPA治療，控制出血的中位時間在UPA組（5～7 d）比在GnRH組（21 d）更短。出血的控制和后續(xù)糾正貧血密切相關(guān)[24]。眾所周知，術(shù)前輕微的貧血就可能導(dǎo)致手術(shù)患者并發(fā)癥和死亡風(fēng)險的增加。在沒有接受手術(shù)治療的女性，UPA在3個月的研究周期后還被發(fā)現(xiàn)有持續(xù)的效應(yīng)（最大可達6個月）。相比之下，那些用GnRH激動劑治療的患者可發(fā)現(xiàn)肌瘤的快速再生，治療后6個月大小可達到治療前水平[9]。在多倍劑量的藥代動力學(xué)研究中，其安全性也得到了很好的證明[25]。第一個長期間歇性給藥研究表明多個療程的SPRMs可以最大化控制出血和減小肌瘤的體積[4]。最近的臨床試驗表明，對于癥狀性子宮肌瘤患者，無論是5 mg或是10 mgUPA重復(fù)4個間歇12周療程的治療都是同樣安全有效的，治療的反應(yīng)兩組基本一致[25]。

盡管有較多的臨床報道[26-27]中草藥制劑或芳香化酶抑制劑可以治療子宮肌瘤，但最近兩次科考蘭文獻綜述得出結(jié)論并沒有足夠的證據(jù)支持。然而，Islam等[28]綜述發(fā)現(xiàn)，某些飲食和替代治療比如植物草藥制劑可能是有效的。此外，一些合成的和天然化合物如同生長因子一樣仍然在實驗室研究當(dāng)中。由于缺乏高質(zhì)量的研究和大樣本數(shù)據(jù)支持，治療效果仍無定論。

2 治療策略

如同Stewart等[29]認為一樣，由于缺乏更多的隨機對照試驗比較不同的治療手段，子宮肌瘤的治療仍存在爭議。手術(shù)在某些情況下是有效的，但在以保持生育能力為目標(biāo)的情況下，即使是侵入性較小的內(nèi)鏡技術(shù)仍可能帶來一定的創(chuàng)傷，長期間歇性使用UPA有可能改變我們關(guān)于子宮肌瘤的治療方法[4]。治療方法的選擇主要根據(jù)患者的年齡、癥狀的嚴重程度（疼痛、出血和不孕）、希望保留子宮或生育能力、FIGO分類來決定[30]。

0型肌瘤需通過宮腔鏡切除蒂部。在過去的30年里，隨著手術(shù)工具和技術(shù)的進步，宮腔鏡下肌瘤切除術(shù)已經(jīng)成為黏膜下肌瘤標(biāo)準(zhǔn)的微創(chuàng)術(shù)式。宮內(nèi)碎瘤技術(shù)的發(fā)展極大的促進了宮腔鏡下肌瘤切除術(shù)的實施[31]。在大多數(shù)病例中，1型肌瘤的宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)對于經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師來說相對簡單，尤其是肌瘤小于3 cm的病例。如果患者出現(xiàn)貧血或肌瘤直徑大于3 cm，有增加手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險，應(yīng)在采用宮腔鏡治療前使用SPRMs或GnRH激動劑藥物治療[7,26]。針對受孕的結(jié)果而言，現(xiàn)有的大多數(shù)研究都是回顧性[5,32]。文獻報道的術(shù)后受孕率為16.7%～76.9%,平均為45%[5]。雖然以上的結(jié)果仍有較多的質(zhì)疑[32]，但最近Bosteels等[33]進行的文獻回顧中發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下切除黏膜下肌瘤可以提高懷孕率。此外，早期一項前瞻性隨機研究提供的高質(zhì)量證據(jù)表明，宮腔鏡切除黏膜下肌瘤術(shù)后懷孕率高于其他替代的治療[34]。

對于單發(fā)2型肌瘤，如果患者處于生育年齡并希望懷孕，可以使用藥物治療（SPRMs）。這種肌瘤通常對術(shù)前治療反應(yīng)較好，體積縮小從而允許使用宮腔鏡治療[16]。在某些情況下，如果肌瘤消退不再擠壓子宮腔，手術(shù)可能不是必需的。如果存在多個肌瘤或2～5型不同的肌瘤，可以在3個月內(nèi)使用2個療程的藥物治療（SPRMs），治療后可能出現(xiàn)三種不同的結(jié)局[5,25]。最理想的結(jié)果是肌瘤的體積減少＞50%，子宮腔不再畸形，患者可以嘗試自然懷孕或行輔助生殖技術(shù)。Luyckx等[35]首先報道了使用UPA治療后妊娠的情況，在某些情況下患者并不需要手術(shù)治療，仍然可以懷孕并生育健康的后代。其他作者也有相關(guān)的成功案例報告[36]。對于那些必須進行試管受精的患者，建議在第二次月經(jīng)出血的第3天進行陰道超聲檢查，以評估是否存在增厚的子宮內(nèi)膜[37]。第二種結(jié)果是肌瘤的體積減少在25%～50%。如果子宮腔仍然扭曲變形或者肌瘤原來體積太大，則存在手術(shù)指征。比較少見的結(jié)局是，經(jīng)過藥物治療后效果不明顯，通常采用腹腔鏡下手術(shù)切除肌瘤，避免創(chuàng)傷更大的開腹手術(shù)。也有一些學(xué)者[38]嘗試使用機器人輔助腹腔鏡下肌瘤切除術(shù)，但至今尚沒有前瞻性研究公開發(fā)表，而且這項技術(shù)的真正優(yōu)勢仍受到質(zhì)疑[39]。腹腔鏡肌瘤剔除術(shù)禁忌證包括肌壁內(nèi)直徑＞10～12 cm的肌瘤或者多發(fā)肌瘤（≥4）且位于子宮不同的區(qū)域[40]。文獻報道腹腔鏡下肌瘤剔除術(shù)后總的妊娠率可達49%～57%，但最大的不足為這些研究均為非隨機試驗[41-42]。需要指出的是，腹腔鏡和開腹肌瘤剔除術(shù)在總的妊娠率、分娩或圍生期結(jié)果并沒有顯著區(qū)別[42]。

對于有癥狀的年輕生殖期肌瘤患者，如果沒有立即懷孕的愿望，即使子宮腔扭曲或存在較大的肌瘤，也沒有必要進行手術(shù)，建議使用藥物治療[16]。因為手術(shù)切除肌瘤后4～5年，其復(fù)發(fā)率可高達60%，經(jīng)多次肌瘤切除術(shù)后盆腔粘連的風(fēng)險明顯增加[40]。如癥狀出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可再次采用藥物治療[16]。在絕大多數(shù)的情況下，肌瘤體積的縮小和控制出血可以避免手術(shù)，并且恢復(fù)血紅蛋白水平。因此，使用SPRMs進行藥物治療是有益的，長期間歇性治療可能推遲甚至避免手術(shù)，直到患者希望懷孕。只有當(dāng)患者希望懷孕且存在較大的肌瘤（＞3～4 cm）扭曲子宮可能導(dǎo)致不孕時，手術(shù)才會進行[5]。

對于無懷孕意愿或絕經(jīng)前的女性患者，子宮切除術(shù)一直被認為是標(biāo)準(zhǔn)的外科術(shù)式。在美國，每年有超過600 000例的子宮切除手術(shù)[3]。而在葡萄牙，2000年～2014年女性全子宮切除手術(shù)率為171/100 000[43]。在過去的十年中，腹腔鏡下子宮切除術(shù)已成為理想的手術(shù)方法用來取代常規(guī)開腹術(shù)。在某些醫(yī)院，腹腔鏡下子宮切除術(shù)的比率甚至已經(jīng)超過90%[44]。陰式子宮切除術(shù)在某些情況下仍然適用，這取決于外科醫(yī)師的技能和習(xí)慣[32]。部分研究[44]報道腹腔鏡下子宮切除術(shù)有增加并發(fā)癥的風(fēng)險。但在一個大樣本研究中發(fā)現(xiàn)腹腔鏡、陰式和開腹子宮切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率相似，主要并發(fā)癥發(fā)生率為0.44%[45]。在Donnez等[46]納入400例患者的前瞻性研究中，無一例出現(xiàn)重大并發(fā)癥。作者認為，子宮體積≥13～14周應(yīng)作為腹腔鏡手術(shù)的相對禁忌證。

3 小結(jié)與展望

有癥狀的子宮肌瘤選擇手術(shù)或藥物治療需要根據(jù)癥狀的嚴重程度、年齡、不孕、希望保留子宮和FIGO分類來決定。手術(shù)干預(yù)主要包括宮腔鏡或腹腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)和子宮切除術(shù)。子宮切除術(shù)是治療肌瘤最有效的方法，但在許多情況下并不適用。選擇哪種更為微創(chuàng)的子宮保留技術(shù)，需要根據(jù)肌瘤的大小、數(shù)量和位置，以及婦科醫(yī)師的個人經(jīng)驗和可用的設(shè)備進行綜合考慮。GnRH激動劑已被用于縮小肌瘤和恢復(fù)有癥狀性的患者血紅蛋白水平，由于擔(dān)心其不良反應(yīng)，并不能長期使用。SPRMs既能治療癥狀，又能延緩或消除手術(shù)的需要。可作為外科手術(shù)的輔助或替代方案，為探索子宮肌瘤的藥物治療開辟了新的途徑。未來的臨床試驗應(yīng)側(cè)重于預(yù)防策略，如防止遺傳易感的女性發(fā)生肌瘤，并避免年齡小或有家族史的高危女性術(shù)后復(fù)發(fā)。