天然冰片（天然右旋龍腦）在眼科應用優于合成冰片

朱俊清 朱樣根 黃志元*

（江西珍視明藥業有限公司，江西 撫州 344000）

天然冰片按旋光不同分天然右旋龍腦和天然左旋龍腦，眼科常用的是天然右旋龍腦；合成冰片含龍腦和異龍腦，《中國藥典》（2015年版）收載了天然冰片（右旋龍腦）和合成冰片[1]。天然冰片（d-Bormeo1）自古就是一種珍貴藥材和名貴香料，為樟科植物樟Cinnamomum cam phora（L.）Presld 的新鮮枝、葉經提取加工制成。梁（公元500年前后）以來歷代本草多數以龍腦香命名，故亦稱之龍腦香冰片。天然冰片廣泛應用于食品、化妝品、醫藥等領域。云南白藥等傳統中藥以天然冰片入藥。天然冰片提取加工成本高，價格比合成冰片貴，很多藥物使用了合成冰片，但急救、兒童用藥一般采用天然冰片。目前，龍腦樟的樹葉為我國生產天然冰片的最佳天然植物。江西吉安林科所從龍腦樟植物中提取的天然冰片含量在96%以上。合成冰片以樟腦、松節油等作為原料進行合成，產于上海、天津、廣州等地，又稱機制冰片、合成龍腦，由于價格低廉，合成冰片得到廣泛使用，收載于《中國藥典》2015年版一部。合成冰片含異龍腦達40%以上。據記載，異龍腦對眼部與喉部等局部有刺激性，不宜使用。因天然冰片比合成冰片更具用藥安全優勢，應用越來越廣泛[2]。目前，天然冰片和合成冰片在各類眼科制劑中均有應用，且相關研究也較多。因此，有必要對二者在眼科應用的情況進行梳理、歸納和粗淺分析[3]。

1 冰片藥理作用

冰片具有抗驚厥和醒腦的作用；能增加改變心肌缺血，減慢心率，保護心臟等器官組織；抗細菌、真菌、病毒作用，抗炎鎮痛及抗生育作用；冰片能夠提高血管壁的通透性，抑制共用藥物在生物體內的代謝速度，提高其生物利用度，起促進藥物吸收的作用。冰片能夠促進藥物透皮吸收，對眼用制劑具促滲作用并能開放血眼屏障，為治療眼內疾病提供新途徑。此外，冰片在腫瘤的治療中可能也起到一定作用[4]。

2 冰片對眼睛的作用

天然冰片很早就作為眼科外用藥使用。中國現存最早的眼科專著《秘傳眼科龍木論》有15個方用到冰片；在《銀海精微》、《審視瑤函》、《目經大成》等眼科專著中，冰片在眼用方劑中的使用率為55.7%；在我國《全國中藥成藥處方集》選的76個眼科外用方中，用冰片者占73.96%[5]。古代冰片在眼科的應用主要是治療外眼病，包括漏睛、花翳、赤爛、肝熱沖目、風毒攻眼、赤脈貫睛、視物昏暗等20余種。使用方法分外用和內服，以外用為主。王燦等研究表明，冰片能促進滴眼液中秦皮甲素透過角膜進人前房，從而提高其生物利用度。樊嵐嵐等[6]測量兔角膜上皮細胞膜磷脂分子排列的有序性參數。結果表明，冰片可以使細胞膜的磷脂雙分子層運動更加有序，從而增強角膜上皮細胞通透性，這是冰片在眼用制劑的廣泛應用因素之一。現代中藥眼用制劑中冰片使用率極高，但需要指出的是他們多為合成冰片，而上述古書中所指冰片全為天然右旋龍腦。“獨行則勢弱，佐使則有功”，中醫用冰片主要發揮其“佐使”作用，該作用與其促透或增效作用有關，冰片在促進藥物透過皮膚黏膜以及眼角膜等方面的報道較多。樊嵐嵐等通過離體兔眼角膜實驗證實了冰片具有明顯的促滲作用。因此，可在眼用制劑中加入適量的冰片，使一些穿透角膜能力較弱的藥物快速進入前房，達到有效濃度，發揮治療作用。楊洪濱等[7]進行了冰片對家兔血眼屏障通透性的影響研究。用冰片（0.8 g/kg）給予家兔灌胃，15 min后耳緣靜脈注射20 g/L伊文思藍（EB）。然后分別在5、15、30、45、60、90、120 min后，靜注戊巴比妥鈉麻醉兔子后取房水及玻璃體，并檢測房水及玻璃體中的EB濃度。結果表明，冰片能有效促進藥物透過血眼屏障，為治療眼內疾病提供新途徑。另外，研究還表明天然冰片具有抗炎鎮痛、抗菌、抗病毒的藥理學作用，能抑制殺滅一些有害微生物，此類作用在眼用制劑中也得到了充分的應用。

3 天然冰片對眼睛刺激性比合成冰片小

吳純潔等[5]連續給家兔分別滴l，0.5，0.25 g/L冰片滴眼液1個月，結果僅在滴l g/L冰片滴眼液時家兔出現暫時閉目現象，給藥后30 min內恢復正常，無分泌物、球結膜無充血、角膜無水腫、前房無炎癥、晶體無混濁等。用光鏡觀察角膜、視神經等組織，用透射電鏡觀察角膜上皮細胞、肉皮細胞、視網膜細胞、視神經細胞，均未出現病理形態學損傷，表明冰片在滴眼液中的濃度低于1 g/L的是安全的。楊洪濱等[8]實驗證實，眼部長期應用含0.25～1 g/L濃度的天然及合成冰片的滴眼液，眼刺激性評分結果為：合成冰片高劑量組、中劑量組、低劑量組的積分分別為2.5、1.5、0.5分，而天然冰片高劑量組、中劑量組、低劑量組的積分分別為1.75、1、0.5分，溶媒對照組積分0.5分。雖然上述滴眼液眼刺激性評分均小于3分，屬于對眼表無刺激性，但含合成冰片滴眼液的刺激性評分較大，表明合成冰片對眼睛的刺激性更高。江光池等[9]分別用龍腦、異龍腦、溶媒、生理鹽水給家兔滴眼，龍腦、異龍腦的濃度均為5%，按規定給藥后分別于5、10、15、20、30、60、120、180 min觀察眼結膜等。結果發現60 min前4組家兔眼結膜比較無明顯差異，60 min后給異龍腦的家兔眼結膜出現輕度充血，表明異龍腦對黏膜的刺激性大于龍腦。

4 天然冰片的安全性比合成冰片高

天然冰片及合成冰片在藥物安全性方面也有一定差異。天然冰片對小鼠的半數致死量（LD50）比合成冰片大，毒性更小。江光池等進行的急性毒性試驗結果為：龍腦（天然冰片）、異龍腦和合成冰片的LD50分別為2879、2269、2507 mg/kg。表明天然冰片的毒性較小。合成冰片中含較多的異龍腦，是中醫認為毒性較天然冰片大的原因之一。胡利民等[11]用Wistar大鼠進行實驗研究，結果合成冰片對胃黏膜屏障功能的有一定影響，但天然冰片無明顯影響。表明合成冰片對胃黏膜存在一定的刺激性，臨床應注意避免使用。在醫藥領域應用時，最好選擇對胃黏膜刺激性更小的天然冰片。胡利民等[12]主要從一般生殖毒性角度比較了天然冰片和合成冰片的毒性。研究表明，合成冰片對小鼠的一般生殖毒性較高，天然冰片、合成冰片最大無毒性反應劑量分別為0.68、0.75 g/kg。

5 小結

古籍中對冰片在眼科的應用意見不一致：有推崇的，有反對的，也有慎用的。古方中冰片應用方式多為散劑局部點用，而現代眼用制劑中冰片應用方式多以與其他藥用成分制成復方滴眼液的形式點用，現上市的所有中藥滴眼液均含冰片，如四味珍層冰硼滴眼液、珍珠明目滴眼液、八寶眼藥、冰膽滴眼劑等。在含冰片的眼用制劑中，有些作為促滲劑，有些作為清涼劑使用。據考證，冰片是世界最早應用的天然藥物成分之一，有二千年以上的應用歷史。以往我國使用天然冰片完全依賴進口，價格高昂，難以滿足大眾需要，所以《中國藥典》各種版本一部（1963版～2000版）均采用化學方法合成的龍腦（合成冰片、機片）。近幾十年，陸續在江西、湖南等地發現香樟、陰香、油樟、梅片樹等植物中含有右旋龍腦（天然冰片），通過研究從上述植物中提取出純度高達96%以上的右旋龍腦，此后我國天然冰片產量大幅提高。

楊國雄等專程對廣州、上海、南京等地調查了幾種冰片的藥效等問題，先后訪問了多名中醫和醫藥相關技術人員，均反映天然冰片的消炎、鎮痛作用更優；在評定龍腦香氣時，國外廠商認為天然冰片的等級遠高于其他冰片。隨著人們生活水平的提高，對藥物安全性的要求日益提高，因此天然冰片的應用會將逐漸受到人們的重視[13]。雖然價格較合成冰片有明顯差異，但天然冰片的安全性高、眼刺激性小。因此，眼科應用以選擇天然冰片為宜。